Физико-химическое состояние вещества, в том числе и полиморфизм, рассматривается как один из фармацевтических факторов, во многом определяющих терапевтическую эффективность лекарственного средства. Условия кристаллизации веществ обуславливают возможность получения кристаллов лекарственных веществ разных модификаций и форм, в том числе и псевдополиморфных форм (кристаллосольватов). В связи с этим субстанции, полученные от разных заводов-производителей могут иметь разные характеристики.
Важно отметить, что в нормативной документации на лекарственное вещество обычно не отражается факт возможного существования полиморфизма и не оговаривается обязательность соблюдения определенных условий кристаллизации для получения кристаллов с определенными характеристиками, определяющими наиболее высокую терапевтическую активность получаемых лекарственных средств.
Цель наших исследований: оценка наличия полиморфизма у образцов разных серий субстанций парацетамола, пирацетама, бензокаина (анестезина) и пропранолола гидрохлорида, поставляемых на ОАО "Татхимфармпрепараты" разными заводами-производителями.
Экспериментальная часть
Согласно Кембриджской базе кристаллоструктурных данных, парацетамол может существовать в виде 2 полиморфных и 4 псевдополиморфных форм, пирацетам - в виде 4 полиморфных и 1 псевдополиморфной форм, бензокаин - в виде 2 полиморфных форм, а пропранолол гидрохлорид - лишь 1 форме.
Нами был проведён методом рентгеновской дифракции анализ наличия полиморфных и кристаллосольватных форм в субстанциях парацетамола производства "Дару Пахш", Иран, серия - 309494 и "Канлэ", Китай, серия - CW-0512019, пирацетама производства "Польфарма", Польша, серия - 20040112 и "Норсист Дженерал Фармфэкт", Китай, серия - DY05862, бензокаина (анестезина) производства "Уцзиньский завода тонкой химии №5", Китай, серия - 20051014 и серия - 20060324 и пропранолола гидрохлорида производства "Дару Пахш", Иран, серия - 06261/84 и серия - 050520.
Порошковые дифрактограммы исследованных субстанций получены на автоматическом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном приставкой Vario и линейным координатным детектором Vantec. Эксперименты выполнены при комнатной температуре в геометрии Брэгг-Брентано с порошкообразным образцом, запрессованным в стандартную кювету и вращающуюся в своей плоскости. Полученные дифрактограммы сравнивали с соответствующими кривыми из базы данных по порошковой дифрактометрии PDF-2.
|
|
|
|
Парацетамол. Образцы: 11а - Изготовитель "Дару Пахш", Иран, серия - 309494 11б - Изготовитель "Канлэ", Китай, серия - CW-0512019 |
Пирацетам. Образцы: 12а - Изготовитель "Польфарма", Польша, серия - 20040112 12б - Изготовитель "Норсист Дженерал Фармфэкт", Китай, серия - DY05862 |
|
|
|
|
Бензокаин (анестезин). Образцы: 13а - Изготовитель "Уцзиньский завод тонкой химии №5", Китай, серия - 20051014 13б - Изготовитель " Уцзиньский завод тонкой химии №5", Китай, серия - 20060324 |
Пропранолола гидрохлорид. Образцы: 14а - Изготовитель "Дару Пахш", Иран, серия - 06261/84 14б - Изготовитель "Дару Пахш", Иран, серия - 050520 |
Результаты
Для удобства восприятия дифрактограммы при их оценке были смещены друг относительно друга по вертикали и на рисунках приведены наиболее информативные их части. Два верхних графика соответствуют исследуемым субстанциям в эксперименте с наибольшим временем набора данных, внизу - наиболее достоверные параметры, полученные из экспериментальной Базы данных по порошковой дифрактометрии PDF-2. Основным параметром для идентификации веществ служит положение пиков, а также соответствие их интенсивностей.
Анализ наших экспериментальных данных свидетельствует о наличии во всех изученных образцах парацетамола только одной полиморфной формы I, кристаллизующейся в моноклинной сингонии, и являющейся наиболее стабильной. Во всех изученных образцах пирацетама также наблюдается наличие лишь единственной полиморфной формы III - моноклинной. Субстании пропранолола гидрохлорида представлены единственной известной формой - моноклинной, а все образцы анестезина - орторомбической формой.
Некоторые различия дифрактограмм разных образцов субстанций и демонстрационных рентгеновских дифрактограмм по положению и интенсивности пиков могут быть объяснены различиями в условиях кристаллизации, а также наличием небольшого количества примесей в исходных образцах.
Вывод
В изученных образцах субстанций парацетамола, пирацетама, бензокаина (анестезина) и пропранолола гидрохлорида, поставляемых на ОАО "Татхимфармперпараты" фирмами-производителями "Дару Пахш", "Канлэ", "Польфарма", "Уцзиньский завод тонкой химии №5" и "Норсист Дженерал Фармфэкт" присутствует лишь по одной полиморфной форме, что позволяет не учитывать данный фармацевтический фактор при промышленном производстве готовых лекарственных средств из названных субстанций, поставляемых данными фирмами.