Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,560

THE VALUE OF VITAMIN D DEFICIENCY IN THE DEVELOPMENT OF HUMAN DISEASES

Reusheva S.V. 1 Panicheva E.A. 2 Pastuhova S.Y. 1 Reushev M.Y. 3
1 MBUZ «Clinical Hospital № 20 named. IS Berzon»
2 GBOU VPO «KrasGMU them. prof. VF Voyno-Yasenetsky» Russian Ministry of Health
3 Siberian Federal University
Проведен анализ научных публикаций в области исследования влияния витамина Д на физиологические и патологические процессы в организме человека. Определены перспективные направления исследований изучения роли витамина D в развитии различных патологий. Сделан вывод о необходимости увеличения исследований, направленных на выявление диагностических биомаркеров характеризующих уровень запасов витамина Д в организме.
The analysis of scientific publications in the field of study of the effect of vitamin D on the physiological and pathological processes in the human body. Identified areas of research studying the role of vitamin D in the development of various pathologies. The conclusion about the necessity and determination of biological markers security body with vitamin D.
cardiovascular disease
cancer
kidney disease
vitamin D receptors
immunity
vitamin D

Витамин Д известен медицинской науке почти столетие. И только последние 15 лет стало понятно, что биологические эффекты витамина Д, выходят далеко за рамки кальциевого обмена.

Современные исследования о влиянии дефицита витамина Д на организм человека привлекают всё большее внимание исследователей.

Наряду с общеизвестными патологическими состояниями и заболеваниями такими как рахит, остеопороз, остеомаляция обнаружены новые механизмы влияния витамина Д на физиологические процессы.

Статистическая оценка распространенности гиповитаминоза витамина Д составляет от 1 % до 78 % от общей популяции. Пожилой возраст, зимний сезон, высокий индекс массы тела, этническая принадлежность и повышение концентрации паратгормона связаны со снижением 25- гидроксивитамина Д. [25, 17] .

Существует консенсус многих ученых, считающих,что основной причиной дефицита витамина Д является недостаточное понимание, того, что организму требуется 5-10 раз больше витамина, чем в настоящее время рекомендуется медицинскими учреждениями. Есть данные, что средний уровень 25 (ОН) Д в крови от 75 до 110 нмоль/л обеспечивает максимальную пользу без риска для здоровья. Эти уровни могут быть получены с приемом доз в диапазоне 1800 до 4000 МЕ витамина Д в сутки. [7] Необходимы дальнейшие научные наработки, чтобы лучше определить дозы, которые позволят достичь оптимальных уровней витамина Д в крови.

Последние данные подтверждают взаимосвязь атеросклероза с остеопорозом, что свидетельствует о параллельности прогрессирования этих двух заболеваний [3]. Несколько эпидемиологических и клинических исследований показали, что существует зависимость между гиповитаминозом Д и сердечнососудистыми заболеваниями. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что низкий уровень витамина Д может играть важную роль при сердечнососудистых заболеваниях, включая ИБС, застойную сердечную недостаточность, клапанные кальцификации, инсульт, гипертония, и когнитивные нарушения. Гиповитаминоз Д считается фактором риска развития атеросклероза. Дефицит витамина Д приводит к изменению сосудистых гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции, увеличению перикисного окисления липидов и воспаления, кальцификации, инфаркту. Развитие сосудистой эндотелиальной дисфункцией частично опосредовано уменьшением количества витамина Д, рецепторов (VDR) и а1-гидроксилазы. Это может рассматриваться как молекулярный механизм, вызывающий дефицит витамина Д при эндотелиальной дисфункции [18, 21]. Стало известно влияние витамина Д на течение гипертонической болезни. Добавление витамина Д в лечение группам больных с артериальной гипертензией совместно с антигипертензивными препаратами, приводит к более значительному снижению систолического артериального давления и улучшению функции левого желудочка [11, 12, 13, 22].

Значение витамина Д в регуляции иммунной системы впервые было предложено после идентификации рецепторов витамина Д (VDR) в лимфоцитах. На сегодняшний день известно, что большинство органов и клетки иммунной системы имеют рецепторы витамина Д, и некоторые из них также обладают способностью к метаболизму 25 – гидроксивитамина Д в 1,25 – дигидроксиД. VDR были найдены не только в тканях, участвующих в гомеостазе кальция, но и в различных клеточных линиях, участвующих в первую очередь в иммунной регуляции, например, мононуклеары, дендритные клетки, антиген-представляющие клетки и активированных лимфоцитах. Признано, что активная форма витамина Д, 1альфа,25(OH)2 D 3 , оказывает прямое воздействие на недифференцированные и инактивированные Т – хелперы, Т – регуляторы, активированные Т клетки и дендритные клетки. Последние годы подтверждается тот факт, что гиповитаминоз витамина Д вносит важный вклад в развитие различных аутоиммунных заболеваний. Это связано с несколькими иммунносупрессивными свойствами витамина. Существует много текущих исследований в связи с возрастающей ролью витамина Д в иммунопатологии. Все больше публикаций выделяют витамин Д в патологии иммунных заболеваний, в том числе аллергических, хотя патогенез до конца остается неясным [1,32]

Обнаружено, что синтетические агонисты VDR обладают антипролиферативными, продифференцированными, антибактериальными, иммунномодулирующими и противовоспалительными свойствами, и это может быть использовано для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артирит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, болезнь Крона [16].

Исследования, проведенные на животных моделях рассеянного склероза, инсулинозависимого сахарного диабета, воспалительных заболеваний кишечника и при трансплантации, подтвердили гипотезу, что 1 альфа, 25-(ОН)2Д3 приводит к усилению функции Т-супрессоров. И эти данные стимулируют интерес к иммунологической роли витамина Д [28] Также обнаружено, что 1,25-дигидрокси Д3 задерживает клеточное репликативное старение в человеческих мезенхимальных стволовых клетках при сохранении их мультипотентной мощности [10].

Кроме того, фармакологические дозы 1,25-дигидроксиД (1,25(ОН)(2),Д) предотвращают сахарный диабет 1 типа при ожирении у мышей вызывая иммунную модуляцию, напрямую воздействуя на бета-клетки поджелудочной железы. В ткани пожелудочной железы в частности в бета-клетках, как и в клетках иммунной системы, присутствуют рецепторы витамина Д и витамин Д – связывающего белка. Предполагается, что витамин Д может способствовать сохранению секреции инсулина.При сахарном диабете 2 типа витамин Д увеличивает чувствительность клеток к инсулину и снижает воспаление в тканях поджелудочной железы [33]. Многие доклинические исследования подтверждают роль витамина Д в патогенезе обоих типов диабета. Так, пациенты с обоими типами сахарного диабета имеют более высокий уровень гиповитаминоза Д, чем здоровые люди. Клинические исследования подтвердили, что гиповитаминоз Д является фактором риска для развития резистентности к инсулину не зависимо от наличия ожирения у детей. [34] Возможно в дальнейшем необходимо ориентироваться на терапевтический потенциал витамина Д в профилактике /лечении сахарного диабета 1 и 2 типов, а так же его осложнений

На основные вопросы еще предстоит ответить – может ли увеличение потребления витамина Д в максимальных дозах у здоровых людей снизить риск развития диабета, тяжесть заболевания и его осложнения, в том числе и сердечнососудистую патологию.

Обнаружено, что активацияVDR в почках, предотвращает проявления почечной патологии. И лечение in vivo агонистом doxercalciferol (1-а-гидроксивитамина Д2) предотвращает заболевание почек. Результаты показывают, что при лечение эксперементальных мышей агонистами VDR уменьшается протеинурия, травмирование подоцитов, мезангиальные расширения и накопление внеклеточных белков . Также уменьшается инфильтрация макрофагами, окислительный стресс, количество противовоспалительных цитокинов и профибротических факторов роста. Кроме того, VDR агонисты предотвращают активацию ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, включая тип ангиотензина II -рецепторов и рецепторов минералкортикоидов. Дополнительным результатом исследования является то, что активация VDR приводит к снижению накопления нейтральных липидов (триглицериды, холестерин) и выражение adipophilin в почках [35].

Экспериментально доказан положительный эффект витамина Д на прогрессирование ХПН. У пациентов, которые имели ХПН и получали активированный витамин Д, продолжительность жизни увеличивалась по сравнению с теми, кто не получал такого лечения [4].

По результатам последних исследований, стало известно, что витамин Д имеет важное значение для здоровья органов дыхания. Благодаря своим противовоспалительным свойствам 1,25 (ОН)Д необходим людям с бронхиальной астмой. Найдены доказательства того, что 1,25 (ОН)Д имеет рецепторы в легких в нескольких типах клеток, и действует на ремиссию астмы несколькими механизмами: развитие иммунитета легких, снижение воспаления, уменьшая гиперплазию и повышая воздействие экзогенных стероидов [19].

Обнаружено, что ядерный статус VDR может быть прогностическим маркером при раке легкого. Существует высокая распространенность дефицита витамина Д у пациентов с болезнями легочной интестициальной ткани, и это связано с со снижением функции легких. Так, дефицит витамина Д способствует развитию легочного фиброза. Выявлено, что Д(3) тормозит профиброзный фенотип легочных фибробластов и эпителиальных клеток [36, 37].

Установлено, что толстая кишка, молочная железа, простата, макрофаги и кожа имеют ферментативные механизмы для производства 1,25дигидроксиД. Циркулирующий в крови 25-гидроксивитамин Д3(25[OH]Д), наиболее часто используемых для оценки статуса витамина Д, превращается в активный гормон 1,25дигидроксивитамина Д3(1,25[OH]2Д), который действуя через VDR подавляет пролиферацию клеток in vitro индуцирует дифференцировку и апоптоз, клеточную миграцию. таким образом, и 25-гидроксивитамин Д3(25[OH]Д), и 1,25дигидроксивитамина Д3(1,25[OH]2Д) могут предотвращать онкозаболевания [29]. На современном этапе ряд исследований подтверждают роль витамина Д в качестве профилактического и лечебного средства против онкологических заболеваний. Недостаточный уровень 25-гидроксивитамина Д(25(ОН)Д) связан с повышенным риском и неблагоприятным прогнозом нескольких типов рака. С помощью мета-анализа рандомизированных исследований доказано, что витамин Д добавки сокращают общую смертность и прогрессирование меланомы [5].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что низкий уровень витамина Д может играть определенную роль в возникновении и прогрессировании рака молочной железы, легких, толстой кишки, и рака предстательной железы, а также злокачественной лимфомы. Кальцийтриол обладает сильным антипролиферативным действием в простате, молочной железе, толстой кишке, голове/шее, при раке легких, а также лимфатической системы, лейкемии, миеломе. Антипролиферативные эффекты проявляются и in vitro и в клинических условиях. Механизм этих эффектов, связанных с блокадой G0/G1, индукцией апоптоза, дифференциации и модуляции фактора роста в опухолевых клетках. Кроме прямого воздействия на опухолевые клетки, последние данные убедительно подтверждают гипотезу о стромальных эффектах витамина Д аналогов (например, прямое воздействие на сосудистую сеть опухоли) [25, 38].

Giovannucci и др., которые разработали и утвердили оценки уровня в сыворотке 25 (ОН) холекальциферола и сообщили, что среди более 40 000 лиц в исследовании, увеличение уровня 25 (ОН) холекальциферола до 62,5 нг/мл было связано со снижением риска рака головы/шеи, пищевода, поджелудочной железы, острого лейкоза на более чем 50 %.

В последние время было проведено большое количество исследований генов VDR (полиморфизм фрагментов) для различных типов рака. Было высказано предположение, что VDR полиморфизм может влиять, как на риск возникновения рака, так и на его прогноз [9, 30, 39].

В последнее десятилетие наблюдается повышение уровня информированности о влиянии витамина Д на морфологию и функции мышц. Появился интерес к исследованиям потенциального действия витамина Д на спортивный результат. Идентификация в мышечной ткани рецептора витамина Д обеспечивает прямой путь для действия витамина Д на структуру мышц и их функции. Молекулярные механизмы действия витамина Д на мышцы включают геномные и не геномные эффекты. Геномные эффекты инициируются связыванием 1,25- дигидрокси Д3 (1,25(ОН)2Д3) на своих ядерных рецепторах, что приводит к генной транскрипции РНК и последующего синтеза белка. Не геномные эффекты витамина Д проявляются быстрее, они опосредованы через мембранный рецептор VDR. Совсем недавно, VDR полиморфизм был исследован со стороны его возможности влияния на мышечную функцию.

Добавление витамина Д в рацион показало улучшение работы мышц, и предположительно влияет на состав мышечного волокна. Но необходимо полностью охарактеризовать основные физиологические механизмы действия витамина Д на мышечную ткань человека, чтобы понять, как эти механизмы влияют на изменения морфологии мышечных клеток и физическую работоспособность. В исследованиях требуется определить оптимальный уровень 25-гидроксивитамина Д, при котором достигается это положительное воздействие на скелетную мускулатуру [14, 15, 20, 23].

Определено влияние витамина Д на аспекты нервно-мышечных функций. По нашим исследованиям добавки витамина Д повышают нервно-мышечную или нейропротекторную функцию, которая может объяснить механизм роль витамина Д в снижении падений и переломов [40].

Установлено, что витамин Д обладает потенциальной антимикробной активностью, снижая восприимчивость к инфекции у пациентов с атопическим дерматитом. Витамин Д способен регулировать местные иммунно-воспалительные реакции представляя большой потенциал для понимания патогенеза и лечения хронических воспалительных дерматитов. Риск заражения инфекцией снижается посредством нескольких механизмов: стимуляцией врожденного иммунитета путем модуляции производства антимикробных пептидов (АМП) и влиянием на цитокины. По данным исследований эти механизмы играют все более важную роль в развитии атопического дерматита, псориаза, витилиго, акне и розацеа. Витамин Д3 рассматривается в качестве основного фактора, участвующего в регуляции экспрессии сathelicidin – антимикробных пептидов (АМП). Производство в коже АМП является основной системой для защиты от инфекции. Cathelicidins выполняют две различные функции, они обладают прямой антимикробной активностью и инициируют клеточный ответ в результате выброса цитокинов воспаления. Терапия, ориентированная на витамин Д3, может предоставить новые методы лечения в управлении инфекционно-воспалительными кожными заболеваниями [8,26] Обсуждается роль витамина Д в иммуннитете клеток слизистых оболочек. Витамин Д может использоваться в профилактике инфекций, в качестве основной или адъювантной терапии вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. При таких заболеваниях, как туберкулез, псориаз, экзема, болезнь Крона, бронхиальная астма, хронической обструктивной болезнью легких, раневая инфекция, грипп, инфекция мочевыводящих путей, глазные инфекции. Витамин Д представляет собой недорогой вариант профилактического и терапевтического лечения. При этом возможно использование витамина самостоятельно, так и в качестве синергического агента к традиционным антимикробным препаратам [2, 6, 27].

В настоящее время, самыми полезными показателями обеспеченности витамином Д являются: концентрация в плазме крови 25-гидроксивитамина Д и паратиреоидного гормона, а также наличие или отсутствие клинических проявлений рахита. Тем не менее, исследование известных биомаркеров статуса витамина Д вряд ли будет оптимально во всех клинических ситуациях. Поэтому нужны дополнительные исследования для выявления новых диагностических маркеров, которые должны достоверно характеризовать уровень запасов витамина Д в организме, а также определять является ли этот уровень достаточным для удовлетворения физиологических потребностей. Необходимо выявление функциональных биомаркеров статуса витамина Д для новорожденных, детей, подростков, женщин репродуктивного возраста, и конкретных этнических групп. [24] Тем не менее, результатами современных исследований доказано, что явный дефицит витамина Д является одной из основных проблем здравоохранения.