Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

Системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников принадлежит главенствующая роль в сохранении гомеостаза организма и регулировании его адаптационных реакций [5].

Роль адаптивных гормонов адренокортикального происхождения в поддержании гомеостаза при патологических процессах трудно переоценить, так как известно, что в условиях патологии возможны самые различные отклонения и сбои на разных уровнях функционирования регуляторных систем [6]. Регуляторная роль глюкокортикоидов в организме осуществляется посредством рецепторов, которые в больших или меньших количествах обнаружены во всех органах и тканях. Благодаря им осуществляется транслокация глюкокортикоидов в ядро, микросомы, митохондрии [3].

Накоплен большой экспериментальный материал, касающийся участия в патогенезе рака предстательной железы половых гормонов [1, 2]. Однако исследования, посвященные изучению кортикостероидов в клинике, остаются единичными. Вместе с тем, в настоящее время известно, что направление и интенсивность влияния этих гормонов изменяется в зависимости от стадии процесса и варианта лечения больных раком предстательной железы.

Целью исследования явилось изучение уровня АКТГ, глюкокортикоидов и их метаболитов у больных гормоночувствительным раком предстательной железы в зависимости от эффективности лечения.

Материалы и методы исследования

Исследование основано на результатах диагностики и лечения 50 пациентов, имеющих морфологически подтвержденный, впервые выявленный гормоночувствительный рак предстательной железы с метастазами в кости T3bN0M1b. По основным клиническим параметрам пациентов, гистологии и иммуногистохимии опухоли обе группы были сопоставимы.

По методу применяемой терапии больные были распределены на две группы:

Контрольная группа – 25 пациентов, получавших лечение по стандартной схеме в виде интермиттирующей андрогенной супрессии (бикалутамид 50 мг внутрь 1 раз в день; гозералин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней; золедроновая кислота 4 мг внутривенно капельно каждые четыре недели)

Основная группа – 25 пациентов, получавших лечение по предложенной нами методике (шесть курсов химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2каждые три недели внутривенно капельно в дополнение к стандартному методу лечения).

Радиоиммуннометрическим методом в периферической крови определяли уровень АКТГ (IMMUNOTECH, Чехия) и методом ИФА в крови и моче исследовались уровни кортизола, 17-ОКС (общего и свободного), кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона, тетрагидро-11-дезоксигидрокортизола, 11-окси-17-кетостероидов, дегидроэпиандростерон (DRG, США).

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р<0,05 принимали как значимый.

Результаты исследования
и их обсуждение

Неустойчивость гипофиз-адренокортикальной системы у больных обеих групп до начала лечения характеризовалась статистически значимым повышением продукции АКТГ (р<0,05) в 1,3 раза и увеличением в 1,8 раза уровня кортизола (р<0,01) периферической крови в сравнении с нормой. Это сопровождалось статистически достоверным увеличением его количества в суточной моче в 2 раза по сравнению с соответствующим показателем группы здоровых лиц (табл. 1).

Одновременно у данной категории больных найдено повышение в 1,5 раза уровня экскретируемого кортизона. Основной предшественник кортизола – 11-дезоксикортизол, определяемый нами в виде его тетрагидросоединения, достоверно не отличался от показателя у здоровых доноров. Такое соотношение глюкокортикоида, его предшественника и метаболита, а также уровень АКТГ со всей очевидностью свидетельствует об усилении напряженности всей гипофизарно-надпочечниковой системы.

Стимулирующие сигналы центральной регулирующей системы гипоталамо-гипофизарной области сопровождались парадоксальной реакцией со стороны сетчатой зоны коры адреналовых желез в виде снижения основного ее гормона – ДЭА в 6,3 раза относительно значений у здоровых доноров.

Таблица 1

Содержание гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы в крови и моче
больных раком простаты

Примечание. 1 – достоверность различий с данными группы здоровых лиц.

На этом фоне статистически достоверное снижение тетрагидрокортизола в 1,5 раза и тетрагидрокортизона в 1,4 раза свидетельствует о замедлении метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных раком предстательной железы. Вероятно, это связано с нарушением метаболической функции печени и с недостатком ферментов, инициирующих инактивацию глюкокортикоидных гормонов. Рост процентного содержания свободных форм 17-ОКС к их сумме как раз и свидетельствует о недостаточной интенсивности процесса образования глюкуронидов и сульфатов в печеночных клетках, скорее всего, вследствие нарушения конъюгирующей функции печени и недостаточной активности глюкуронил-и сульфотрансферазы, образующихся в печени. Это приводит к завышению свободных форм других стероидных гормонов, что и обеспечивает высокую степень пролиферации в тканях-мишенях. В связи с этим противоопухолевое лечение больных распространенными формами рака предстательной железы целесообразно сочетать с гепатотропной
терапией.

Изучаемые соотношения между отдельными фракциями стероидных гормонов адренокортикоидного звена нейроэндокринной системы наиболее ярко отражают динамику всего их спектра, обусловленную прогрессированием злокачественного роста.

Несмотря на участие глюкокортикоидов в защитно-приспособительных реакциях организма, повышение уровня кортизола следует считать нежелательным проявлением активности стресс-реализующей системы, учитывая некоторые последствия его действия, среди которых угнетение процессов иммуногенеза занимает первое
место [4].

Далее мы ретроспективно изучили состояние глюкокортикоидного статуса и особенностей метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных обеих групп после завершения специального лечения в зависимости от оценки его эффективности.

Практически все больные основной группы закончили лечение с эффектом, и состояние ремиссии продолжается, кроме одного пациента, в течение 2-х лет. Вместе с тем в контрольной группе только у 30 % больных отмечен непосредственный эффект, который оказался непродолжительным и закончился прогрессированием злокачественного процесса по истечению в среднем 10 месяцев.

Было установлено, что в период ремиссии в моче больных раком предстательной железы отмечено превалирование кортизола над кортизоном за счет статистически значимого снижения уровня последнего. Кроме того, в период ремиссии в 1,4 раза по отношению к нормативным показателям было повышено количество суммарных 17-ОКС и в 1,3 раза – их свободных фракций. При этом в составе суммарных 17-оксикортикостероидов отмечено низкое содержание истинных глюкокортикоидных фракций (табл.2).

В моче больных, у которых в короткие сроки отмечено прогрессирование процесса (больные контрольной группы) найдено статистически достоверное повышение экскретируемого кортизона на фоне выраженного снижения количества ТНF и ТНЕ в 2,2 раза и 3 раза соответственно при увеличении их свободных форм в 2,7 раза и почти трехкратном возрастании величины отношения свободных 17-ОКС к их сумме. При этом найдено повышение коэффициента соотношения кортизола и его предшественника (ТНF) более чем в 2 раза, что свидетельствует о замедлении метаболизма кортизола.

Различия в уровне глюкокортикоидных гормонов и состоянии их метаболизма у больных раком предстательной железы, лечение которых закончилось развитием стойкой в течение 2-х лет ремиссии (основная группа), и больных с дальнейшим в сроки 10-12 мес. прогрессированием процесса (контрольная группа), определили целесообразность использования показателей уровня экскретируемого кортизола, тетрагидро-11-дезоксикортизола и их соотношения, как факторов прогноза течения заболевания. При анализе особое внимание уделяли коэффициенту ТНS/F ввиду того, что он совокупно отражает не только обеспеченность организма основным глюкокортикоидным гормоном, но и особенности синтеза кортизола в данном случае при различных состояниях защитно-приспособительных реакций организма. Установлено, что у пациентов, находившихся в ремиссии, продолжительность которой была более 2 лет, величина коэффициента ТНS/F составила в среднем 1,12±0,11 при колебании от 0,8 до 1,4 при показателе у здоровых доноров 0,93±0,08. У больных с дальнейшим прогрессированием заболевания в первые 10 мес. после лечения, средняя величина коэффициента ТНS/F равнялась 1,67±0,13 с колебаниями от 1,5 до 2,2.

Таблица 2

Уровень глюкокортикоидов в моче больных раком предстательной железы в зависимости от эффективности лечения

Примечание. 1 – достоверность различий с нормой; 2 – достоверность различий с результатами в группе с ремиссией.

Очевидно, что данный коэффициент может быть использован в качестве прогностического показателя, свидетельствующего о дальнейшем течении болезни после лечения и позволяющего прогнозировать возможное возобновление злокачественного процесса в ближайшие месяцы.