Качество таблетированных лекарственных средств (ЛС) давно и тщательно контролируется производителями и контролирующими органами, однако даже в этих условиях некоторые таблетки могут вызывать локальные повреждения желудочно-кишечного тракта [1,2,3,4,6]. Более того, согласно современным представлениям таблетки стероидных и нестероидных противовоспалительных ЛС обладают локальным ульцерогенным действием [3,8]. Показано, что одной из причин такого повреждающего действия лекарств может быть чрезмерно высокая физико-химическая агрессивность таблеток (впрочем, и других лекарственных форм), поскольку локальная агрессивность лекарств не контролируется производителями и контролирующими органами, так как Государственная Фармакопея до сих пор не признала ее медицинское значение и поэтому не придала законный статус ее контролю [5,6,7,9,10,11]. В частности, ранее было показано, что в условиях бесконтрольности местное раздражающее действие таблеток лекарственных средств может быть вызвано чрезмерно высокой кислотной, щелочной и/или гиперосмотической активностью ЛС, так как локальная закисляющая, защелачивающая и дегидратирующая активность таблетированных средств до сих пор не контролируется законным образом ни в одной стране мира.
Еще одной причиной локальной агрессивности таблеток в полости рта может являться их чрезмерно высокая твердость. Вероятность такой неспецифической активности таблеток косвенно подтверждается описанием способности таблеток с высокой прочностью и прилипающей активностью повреждать зубы и стоматологические конструкции при их разжевывании пациентами после получения стоматологической помощи [1,4,6].
Тем не менее, прочность (твердость) таблеток и их устойчивость к разрушению при раздавливании (разжевывании) не входит в законный перечень контролируемых показателей качества лекарств. Поэтому не только в России, но и во всех других странах мира таблетки производятся без контроля их твердости и прочности при разжевывании (или при раздавливании). Полная бесконтрольность твердости таблеток привела к тому, что сегодня каждый производитель производит «свои» таблетки с любой твердостью. Тем не менее, наличие этой фармацевтической проблемы игнорируется фармацевтическим сообществом. В итоге остается не известным фармацевтический диапазон значений твердости таблеток, а также роль твердости таблеток в их ятрогенном местном действии на мягкие и твердые ткани полости рта. Поэтому причина травмирующего действия многих лекарств на зубы, пломбы, коронки, протезы, имплантаты, брекет-системы и другие стоматологические конструкции остается не полностью раскрытой.
Цель исследования – демонстрация стихийно сложившегося фармацевтического диапазона значений твердости популярных таблеток.
Материалы и методы исследования
Предварительно путем анонимного анкетирования 1000 взрослых пациентов после получения ими стоматологической помощи в стоматологической клинике определен перечень таблеток ЛС, обладающих раздражающим и повреждающим действием на мягкие, твердые ткани полости рта и на установленные в нем стоматологические конструкции.
Физические характеристики таблеток определены в лабораторных условиях с использованием качественных таблеток лекарственных средств. Лекарственные средства исследовались с учетом заводов-производителей и номеров серий. Твердость таблеток определяли в помещении при температуре воздуха 24 – 26°С. Исследовалось значение удельной твердости, приводящей к деформации таблеток. Для этого был использован метод, изветный как метод Роквелла. Определения проводились с помощью твердомера «ТК-2М», позволяющего измерять величину удельного деформирующего давления по шкале Брюнеля (в единицах НВ).
Статистическую обработку результатов проводили методами вариационной статистики с помощью персонального компьютера LGLW65-P797 с использованием программы «Microsoft® Excel» (©Корпорация Майкрософт (Microsoft Corporation), 1985-1999).
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты проведенного нами анализа анкетных данных показали, что значительная часть современных таблеток действительно способна оказывать повреждающее действие в полости рта пациентов при разжевывании. По мнению пациентов, отметивших такую возможность, травмирующими таблетками являются таблетки анальгина, кеторола, ацетилсалициловой кислоты и аскорбиновой кислоты. Кстати, таблетки именно этих лекарственных средств пациенты характеризуют как «твердые» и/или «кислые». При этом в роли травмирующих таблеток чаще других в анкетах указывались таблетки анальгина (метамизола натрия).
В частности, при разжевывании таблеток анальгина 12 человек отметило появление кратковременного чувства зубной боли, 11 человек отметило возникновение поломок временных или постоянных зубных протезов, 8 человек отметило повреждение временных пломб, установленных при лечении кариеса, 4 человека отметило появление кровотечения из десен в местах вживления имплантатов, 2 человека отметило откалывание кусочка зуба, леченного ранее по поводу кариеса и запломбированного пломбой. При рассасывании таблеток аскорбиновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты 9 человек отметило появление участка локального отека на языке в том месте, которое контактировало с таблеткой. При разжёвывании таблетки кеторола 1 человек отметил возникновение поломки постоянного зубного протеза.
Кроме этого, оказалось, что у части опрошенных пациентов возникали медикаментозные повреждения установленных им брекетов. В частности, 77 пациентов из 1000 опрошенных нами имели установленные брекеты. При этом у 37 из 77 этих пациентов брекет-системы ломались при разжевывании ими таблеток анальгина, но-шпальгина или кетарола, повреждая затем слизистые оболочки губ и щек и вызывая в них локальные воспаления и изъязвления мягких тканей.
Таким образом, данные анкет свидетельствуют о том, что значительная часть взрослых людей может иметь установленные брекет-системы, наличие которых не останавливает их от приема таблеток по привычке путем разжевывания. Причем, поломка брекетов, возникающая при разжевывании некоторых таблеток, фактически свидетельствует о возможной чрезмерной твердости некоторых из них.
Нами был проведен анализ стандартов и врачебных назначений энтерального приема таблеток ЛС. Оказалось, что законная технология назначения таблеток сегодня не учитывает наличие в полости рта не только брекетов, но и других стоматологических конструкций. При этом врачи назначают внутрь все таблетки всем пациентам одинаково, независимо от состояния у них зубов, наличия пломб, протезов, имплантатов, брекетов и иных стоматологических конструкций. В частности, врачи при этом пользуются следующим общепринятым назначением: «Внутрь по 1 таблетке» (так назначались таблетки «от зубной боли») или «Внутрь по одной таблетке 3 раза в день» (так назначались таблетки с «антибиотиками»).
Параллельно с этим нами был проведен анализ стандартов производства и контроля качества таблеток. Показано, что современные таблетки ЛС производятся методом прессования. При этом таблетки ЛС не стандартизируются по их твердости, поэтому удельная деформирующая твердость готовых таблеток не контролируется в ОТК заводов-производителей.
Результаты анализа анкетных данных показали, что пациенты принимали таблетки ЛС чаще всего в домашних условиях после экстракции у них зубов. При этом пациенты указывали в анкетах о том, что чаще других лекарств они применяли внутрь таблетки кеторола, таблетки найса, таблетки ибупрофена и таблетки анальгина. В анкетах реже встречались указания о приеме таблеток бета-лактамных антибиотиков.
Полученный нами перечень наиболее травмирующих и часто принимаемых таблеток ЛС был использован для проведения нами прямых измерений удельного давления, деформирующего таблетки. Оказалось, что все современные таблетки имеют существенное отличие друг от друга по данной характеристике их прочности, определяемой в момент их раздавливания (разрушения). Полученные результаты отражены на рис. 1.
Приведенные данные показывают, что значения удельного деформирующего давления таблеток занимают сегодня диапазон от 0,03 ± 0,0001 ньютон/мм2 (таблетки ксефокама (лорноксикама по 4 мг, Никомед) до 160 ± 0,3 ньютон/мм2 (таблетки кеторола, Dr.Reddy’s, Индия).
Эти результаты позволяют разделить все лекарства на 2 группы по значению их твердости, а именно – на «мягкие» и «твердые» таблетки.
В группу относительно мягких таблеток можно отнести таблетки ксефокама, ацеклофенака, фенигидина, дексаметазона, ацетилсалициловой кислоты, но-шпалгина, элефлокса, мирлокса, анальгина, офлоксацина и нурофена. При этом самыми «мягкими» таблетками (со значениями удельной деформирующей твердости менее 2 Н/мм2) можно считать таблетки ацетилсалициловой кислоты, анальгина, аэртала, нурофена и но-шпалгина.
В группу относительно твердых таблеток можно отнести таблетки диклофенака натрия, нимесулида, пектусина, сульфосалазина, фромилида, преднизолона, амписида и кеторола. При этом самыми «твердыми» таблетками (со значениями удельной деформирующей твердости более 70 Н/мм2) можно считать таблетки диклофенака натрия, нимесулида, пектусина, сульфосалазина, фромилида, преднизолона, амписида и кеторола.
Следовательно, значения твердости современных таблеток ЛС могут отличать их друг от друга более, чем в 5000 раз !
Рис. 1. Значения удельного давления, деформирующего таблетки лекарственных средств (Н/мм2): 1 – ксефокам, 2 – ацеклофенак, 3 – фенигидин, 4 – дексаметазон, 5 – ацетилсалициловая кислота, 6 – но-шпалгин, 7– элефлокс, 8 – мирлокс, 9 – анальгин, 10 – офлоксацин, 11 – нурофен, 12 – диклофенак натрия, 13 – нимесулид, 14 – пектусин, 15 – сульфосалазин, 16 – фромилид, 17 – преднизолон, 18 – амписид, 19 – кеторол.
Таким образом, проведенное нами определение фармацевтического диапазона значений удельного давления, деформирующего таблетки ЛС, свидетельствует об отсутствии единого стандарта этой физического характеристики лекарств. В частности, в настоящее время не определен безопасный и максимально допустимый предел значения твердости таблеток ЛС.
В этих условиях производители таблеток продолжают производить их с твердостью, выбранной по своему усмотрению, по случайности или по неведению, а не по стандарту качества лекарств. Это приводит к тому, что таблетки ЛС имеют неопределенную прочность при раздавливании и жевании. Отсутствие информации о твердости таблеток ЛС не способствует повышению качества лекарств, более того, повышает безопасность их разжевывания пациентами.
Очевидно, что для исключения травмирующего действия современных таблеток ЛС в полости рта пациентов целесообразно запретить выпуск таблеток твердыми. Для соблюдения этого требования следует стандартизировать твердость таблеток в пределах значений минимального удельного давления, деформирующего мягкие таблетки. Измерять удельное деформирующее давление предлагается в единицах Брюнеля по Роквеллу с помощью твердомера (например, марки «ТК-2М»).