Aктуальность. По мнению Zur Hausen H. (2008-2012), как и большинства сторонников инфекционной теории рака, вирусы папилломы человека (HPV) занимают центральное место и в настоящее время признаются в качестве главного этиологического агента канцерогенеза [17, 18]. Narisawa-Saito M, Kiyono T. Et al., ( 2007-2012) указывают на высокую смертность от HPV инфекции и считают, что вирусы папилломы человека являются основной причиной развития неопластических и злокачественных новообразований шейки матки, а 16 и 18 типы, относящиеся к штаммам высокого риска канцерогенеза, присутствуют в более чем 90 % всех карцином шейки матки [11]. Многие авторы предполагают, что вирусные гены Е6 и Е7 HPV играют главную роль в малигнизации эпителия не только кожи и слизистых оболочек, но и молочных желёз, поскольку они способствуют деградации p53 и нарушают комплекс формирования транскрипционных факторов, индуцируя многоступенчатый канцерогенез [14]. Наличие канцерогенов, зависимость пролиферации от эстрогенов, а также признание ВОЗ HbP виновником канцерогенеза в желудке, дают основание считать, что решение вопроса механизмов канцерогенеза пока в будущем. Правильная стратегия лечения может быть основана только на правильных патогенетических представлениях о раке [1, 2, 16]. При этом анализ взаимодействия иммунокомпетентных клеток в механизмах неоплазии и роли в ней эффекторных иммуноцитов изучены недостаточно. Нет объяснений нарушений реституции эпителиоцитов даже при обширных повреждениях, при значительной обсемененности микроорганизмами открытых ран, но при этом отмечено, что при канцерогенезе во всех случаях нарушается реституция кератиноцитов. Спонтанное выздоровление в 98 % при наличии papilloma virus, носительство HbP в 95 % при 10 % развитии язв и 3 % раке желудка, наличие в анамнезе трихомоноза у женщин с раком шейки матки свидетельствуют о том, что ключевым патогенетически значимым в онкогенезе является неизвестный пока сегодня процесс, пусковыми могут быть влияния различных микроорганизмов [10]. Вопрос этиологии канцерогенеза, природы раковых клеток, его патогенеза и метастазирования также не решён на современном этапе [4, 12, 13]. Нет чёткого определения метаплазии и чётких исчерпывающих доказательств её перехода в раковую опухоль. Отсутствуют диагностические критерии раннего выявления канцерогенеза в доклинический период.
Целью нашего исследования является анализ существующих концепций этиологии канцерогенеза, природы раковых клеток, данных о природе метастазирования с интерпретацией собственных данных, разработка алгоритма канцерогенеза на основе существующего алгоритма неоплазии по Correa (1998).
Материалы и методы исследования
Материалом для анализа послужили данные исследований с 2000 года по 2014 год, содержащие сведения о канцерогенезе в различных органах человека: язв и рака желудка, рака шейки матки, рака языка, рака молочной железы, рака яичников, рака кожи, включая меланому. В работе использованы результаты собственных исследований кожи при папилломавирусной инфекции и при репаративной регенерации после ожога, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта человека при гастрите и в период ремиссии, слизистые оболочки проксимального отдела дыхательного тракта, верхнечелюстного синуса с метаплазией, а также слизистая оболочка полости рта у больных миеломой.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ данных о процессе регенерации в зоне регенерации повреждённого эпителия показал, что миграция лейкоцитов и недифференцированных клеток, трансформирующихся в фибробласты, с защитной и синтетической функцией для образования матрикса и подложки для миграции эпителия, способствуют закрытию дефекта ткани. При этом восстановление эпителиального пласта происходит путём реституции из краёв регенерирующей раневой поверхности, а также за счёт камбия волосяных фолликулов и потовых желёз. При этом установлено, что инфицирование ожоговой раны стафилококками, несмотря на их высокую патогенность и гнойное расплавление ткани, заканчивается репаративной регенерацией с закрытием поверхности ожогов эпидермисом даже при значительном снижении иммунитета у больного. При этом репаративная регенерация может носить выраженный гипертрофический характер, или сопровождаться формированием нормотрофического, слабо визуализируемого рубца, если площадь ожоговой раны была незначительной. По нашим данным, при HPV инфекции сначала происходит увеличение митотической активности камбиальных кератиноцитов базального и шиповатого слоёв, что согласуется с результатами Borgogna C, Lanfredini S, Peretti A, et al. (2014) [3].
Адаптация эпителиального пласта к HPV повреждению заключается в усилении пролиферативной активности эпителиоцитов и соединительной ткани, гиперкератозу, образованию папиллом, представленных выростами эпидермиса и подлежащей соединительной ткани. Тропность HPV к камбиальным клеткам и запуск апоптоза в эпидермисе, последующая гибель камбиальных клеток приводят к невозможности реституции в зоне повреждения. В отсутствие спонтанного выздоровления, при длительном инфицировании HPV, происходит формирование очагов некроза, а затем кист с инфильтратом крови. Кисты характеризуются тем, что на апикальной поверхности кожи сохраняется блестящий и роговой слои. Зернистый слой, шиповатый и базальный слои отсутствуют. Повреждение камбиального слоя, обладающего регенераторным потенциалом, приводит к отсутствию базальной мембраны, т.к. она является производным базальных клеток и клеток подлежащей соединительной ткани. Поэтому базальная часть кисты не имеет чётких очертаний. В эпидермисе, прилежащем к боковым поверхностям кисты, запускается тотальный апопотоз. Клетки кисты представлены пулом клеток, морфологически идентичным клеткам крови при лейкозе, имеют многочисленные фигуры аномальных делений: амитозов, полицентрических митозов. Затем часть фибробластоподобных клеток кисты продуцирует волокна, организующие структуру кисты, из жидкой она приобретает более плотную консистенцию, заполняется недифференцированными клетками и межклеточным веществом. Результат регенерации – закрытие дефекта без выполнения барьерной и защитной функции, присущей эпителиальной ткани. Отсутствие камбия, вырабатывающего факторы роста дифференцировки лимфоцитов, приводит к невозможности специализации клеток мигрантов, Наблюдаются уменьшение количества СD68 клеток в зоне разрастающейся опухоли и увеличение в периферической крови, миграция СD68 клеток из эпидермиса в прилежащую к зоне повреждения соединительную ткань, а также утрата эпителиоцитами эпидермиса свойств реституции, что свидетельствует о явной дисрегуляции в процессах регенерации эпидермиса. Кистозное образование, формирующееся в зоне повреждения эпидермиса, заполненное клетками мигрантами с многочисленными аномальными митозами и клеток с морфологическими признаками фибробластов, показывают, что канцерогенез не связан с нарушением регуляции экспрессии генов и накоплением эпигеномных аномалий в камбиальных кератиноцитах. Одна из гипотез канцерогенеза в желудке Chiariotti L, Angrisano T, Keller S, Florio E, Affinito O, Pallante P, Perrino C, Pero R, Lembo F. (2013), предполагает, что HвР при взаимодействии с клетками желудочного эпителия инициирует эпигеномные перепрограммирования, ведут к геномной нестабильности, как и при HPV инфекции, что впоследствии вызывает опухолевый рост [7]. Изучение зависимости развития язвы желудка и малигнизации от штаммов, ассоциированных с канцерогенезом, имеющих гены высокой патогенности cagA и vacA, показали одинаковые сдвиги количества CD клеток в локальном иммунном гомеостазе слизистой оболочки в пилорическом, фундальном и кардиальном отделах желудка. Это может свидетельствовать, по нашему мнению, что главную ключевую роль в патогенезе язвы желудка и канцерогенезе играет не патогенность возбудителя, а состояние локального иммунного гомеостаза слизистой оболочки желудка, обеспечивающее барьерные свойства покровных эпителиев. Выявленная нами, предшествующая канцерогенезу атрофия слизистой оболочки желудка, свидетельствует об общих механизмах канцерогенеза в тканях различных органов, а также не подтверждает точку зрения об отсутствии апоптоза при малигнизации тканей. В наших исследованиях тотальный апоптоз и атрофия предшествуют канцерогенезу. Апоптозу не подвержены стволовые клетки крови, которые не реагируют ни на химиопрепараты, ни на лучевую терапию in vivo, как, очевидно, in vitro. В наших наблюдениях при хирургическом лечении язвы желудка без видимых признаков малигнизации и отрицательной реакции на онкомаркеры, наличие макрофагальной инфильтрации, как ранний прогностический признак рака не был учтён, и через 4 месяца больной поступил с диагнозом рак желудка.
Dhennin-Duthille I., Gautier M., Korichneva I., Ouadid-Ahidouch H. предложили собственную концепцию роли кальция (Ca (2+)) и магния (Mg (2+)), которые, как известно, регулируют пролиферацию, миграцию и апоптоз раковых клеток. Среди ионных каналов, опосредующих внутриклеточные потенциалы, рецептор потенциалов типа неселективного катионного канала TRPM7 представляет особый интерес, осуществляя посредничество как Ca (2+) и Mg(2+) притоку. TRPM7 экспрессируется на высоком уровне в ряде малигнизированных тканей человека и клеточных линий, поэтому был предложен для потенциального применения в качестве диагностического и прогностического маркера прогрессирования рака в отношении клинических и патологических характеристик, а также молекулярных механизмов, причастных к канцерогенезу через привлечение притока Ca (2+) и Mg (2+) через TRPM7 канал или киназную активность и взаимодействия с белков цитоскелета [9].
На основании собственных результатов и данных литературы нами сделаны следующие выводы: прогностическими диагностическими признаками являются: 1) макрофагальная инфильтрация в зоне альтерации; 2) повышение пролиферативной активности; 3) истощение регенераторного потенциала и тотальный апопотоз; 4) 4) отсутствие реституции эпителиоцитов в зоне развития дефекта, как отражение нарушения межклеточных взаимодействий в самой ткани; 5) разрушение базальных мембран, как результат нарушения межтканевых клеточных взаимодействий; 6) миграция в зону альтерации стволовых клеток крови; 7) признаки генерализованных нарушений – клиническая стадия канцерогенеза; вторичный иммунодефицит.
Работа выполнена при поддержке научного фонда ДВФУ, в рамках государственного задания 2014/36 от 03.02.2014 г. и Международного гранта ДВФУ (соглашение № 13-09-0602-м от 6 ноября 2013 г.).