Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,775

SYNTHESIS OF FUNCTIONAL SUBSTITUTED CARBAMATES AS POTENTIAL PRODRUGS

Shustova E.A. 1 Stepkina N.N. 1 Kovalev V.B. 1
1 Astrakhan State University
It is carried out the analysis of the literary data on studying O- and N-substituted aryl-and hetarylcarbamates as prodrugs of which during a metabolism biologically active phenols and amines are formed. It is found, that carbamates, prepared on the basis of 5-substituted 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1Н-3-benzazepines have high ability to inhibition of cholinesterazes. Quantitative ratio between molecular structure and lability of metabolic hydrolysis of carbamates are revealed. Synthetic approaches to synthesis of new functionally substituted aromatic and heterocyclic carbamates which allow to create banks of substituted in aromatic nucleus carbamates, spirocompounds, 3,5-disubstituted isoxazoles, isoxazolines, isoxazolidines, and also indoles, thiazoles, 1,2,3-thia(selena)diazoles, 1,3,4-oxa(thia)diazoles, pyrazoles, 1,2-oxazines, 1,4-benzoxazines, carbamates with dihydrocoumarine, 2Н-,4Н-chromene-2-one, quinoxaline, pyridine, benzimidazole, benzoxazole, azetidine and other fragments are developed on the basis of ring closure reactions, cycloaddition reactions, Michael 1,4-addition reactions, that, in turn, allows to carry out purposeful bioscreening of these compouns more effectively.
aryl- и hetarylcarbamates
carbamate derivatives
functional substituted carbamates
prodrugs
heterocyclization reactions
biological activity

О- и N-замещенные карбаматы интенсивно исследуются в качестве пролекарств [42–50], генерирующих в процессе метаболизма биологически активные фенолы и амины. С целью защиты исходных фенолов синтезированы эфиры карбаминовой кислоты на основе 5-замещенных 8-хлор-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов, относящиеся к классу допаминергических препаратов, и изучены в качестве пролекарств, образующие фенолы в результате первичного метаболизма при пероральном введении [44]. Найдено, что монозамещенные карбаматы являются нестабильными соединениями при рН 7,4 и 37 °С, их период полураспада составил 4–40 мин. В то же время N,N-дизамещенные карбаматы оказались устойчивыми к гидролизу как в буферных растворах, так и в плазме. Они проявили высокую способность к ингибированию бутирилхолинэстеразы, но оказались менее мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы эритроцитов. In vitro N,N-дизамещенные карбаматы в присутствии микросом печени мыши и крысы превращались в заметных количествах в исходные фенолы. Метаболизм карбаматов, вероятно, происходит через стадию гидроксилирования при участии цитохрома Р-450 с образованием N-гидроксиметильного производного, которое самопроизвольно распадается до N-монометилкарбамата. На основании проведенного исследования авторы данной работы сделали вывод, что изученные N,N-дизамещенные карбаматы являются потенциальными пролекарствами 7-гидрокси-3-бензазепинов.

Торберг с сотр. [49] синтезировали ряд защищенных фенолов и протестировали их в качестве допаминергических пролекарств, при этом карбаматные эфиры оказались наиболее подходящими для этих целей.

Карбаматная связь по сравнению со сложноэфирной связью является более устойчивой в плазме, что обуславливает высокую вероятность конъюгата достигать мишени [43, 44]. Камптотецин и комбретастатин были присоединены к аналогу пептидов, соматостатину, с использованием карбаматной связи между лекарством и линкером. Линкер, в свою очередь, содержал метил-аминометильный фрагмент, который присоединялся к карбаматному атому азота. В результате атаки вторичного амина по карбонильному атому углерода карбаматной группировки происходит образование пятичленной циклической мочевины и освобождение лекарства. Величина PKa гидроксильной группы при этом оказывает существенное влияние на скорость освобождения лекарства из конъюгата. Конъюгат камптотецина проявил высокую цитотоксичность по отношению к раковым клеткам нейробластомы линии IMR32.

Авторы статьи [43] приводят результаты изучения ингибирования роста клеток опухоли при использовании доксазолидиновых карбаматов в качестве пролекарств. Карбаматы синтезировались и применялись с целью селективного гидролиза их карбоксиэстеразами человека и высвобождения доксазолидина (Doxaz), формальдегида-оксазолидин доксорубицина, что приводит к кросс-связыванию ДНК и гибели опухолевых клеток.

Проведен анализ литературных данных по гидролизу карбаматов, применяемых в качестве лекарств, с целью выявления количественных соотношений между молекулярной структурой и лабильностью метаболитического гидролиза [50]. Установлено, что метаболитическая активность карбаматов уменьшается в следующем ряду: арил-OCO-алкил NHAlkyl >> –OCO-NHAlkyl ~ алкил-OCO-N(алкил)2 ≥ алкил-OCO-N (эндоциклическая) ≥ арил-OCO-N (алкил) 2 ~ арил-OCO-N (эндоциклическая) ≥ алкил-OCO-NHAryl ~ алкил-OCO-алкилNHAcyl >> –OCO-NH2 > циклические карбаматы. Найденная зависимость может быть полезной при разработке новых карбаматов в качестве лекарств и пролекарств.

Таким образом, синтез новых представителей замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов и их производных и последующее изучение их биологической активности и метаболизма является важной и актуальной задачей современной органической и медицинской химии.

В настоящем миниобзоре обобщаются литературные данные по синтезу и дальнейшим химическим превращениям функционально замещенных N-арилкарбаматов, а также изучению их биологической активности.

Реакции электрофильного ароматического замещения в N-замещенных карбаматах и дальнейшая функционализация полученных соединений

Разработаны способы получения нитро-, нитрозо-, хлорметильных производных N-арилкарбаматов. Эти реакции, а также реакции конденсации алкил-N-арилкарбаматов с ароматическими альдегидами иллюстрируют аналогию в химическом поведении с фенолами и простыми эфирами фенолов [2]. В то же время в отличие от фенолов ароматические N-замещенные карбаматы реагируют с дихлоркарбеном в условиях реакции Раймера - Тимана в присутствии межфазного катализатора (триэтилбензиламмонийхлорида) не по бензольному кольцу, а по атому азота карбаматной группы с образованием соответствующих N-формильных производных [3], что объяснено таутомерным превращением карбаматной группы в данных условиях в имидолятную форму.

Найдено, что С-нитро-алкил-N-арилкарбаматы проявляют противомикробные свойства [4]. Нитрозопроизводные N-арилкарбаматов (1) были использованы для получения аминопроизводных N-арилкарбаматов (2), 1,2-оксазинов (3), производных бензимидазола (4, X=H, Na), N-алкоксикарбонилпроизводных п-бензохинондиимина (5) и индола (6), бис(N-n-метоксикарбоксамидофенилнитрона) (7) и других соединений с карбаматным фрагментом [2].

Показано, что 1,2-оксазины (3) и натриевые соли и гидрохлориды таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида (4), полученные на основе нитрозопроизводных N-арилкарбаматов, проявляют высокую противогрибковую активность в отношении ряда микроорганизмов [4, 5, 39], обладают противоишемическим действием [6, 7], а 1,2-оксазины с карбаматной функцией, а также триазены, полученные конденсацией изониазида с нитрозопроизводными карбаматов, проявляют значительную антимикобактериальную активность в отношении M. lufu и M. tuberculosis [8, 9].

pic_1.wmf

Аминопроизводные карбаматов (2) были превращены в тозилатные и хлоридные соли арилдиазония (8), 1,3-незамещенные производные индола (9) с карбаматной функцией при С5, основания Шиффа (10), а также производные 4-оксоазетидина (11) и 1,3-тиазолидинона-4 (12) с фенилкарбаматным фрагментом [10].

Синтез гетероциклических соединений на основе гидроксизамещенных N-арилкарбаматов

На основе гидроксизамещенных карбаматов были получены производные 1,4-бензоксазина (13, 14) [11], метил-N-[3-(3-R-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматы [12], производные 2Н-хромена (15-20), 4Н-хромена (21) [13, 14], дигидрокумарина (22) [38], бензофурана (23), а также производные бензо[d][1,3]оксатиол-2-она (24) и алкоксифенилкарбаматов. Среди О-алкиламинопроизводных карбаматов найдены вещества с гипо- и гипертензивной активностью [15].

pic_2.wmf

pic_3.wmf

pic_4.wmf

pic_5.wmf

Атом хлора в производном 19 легко замещается на морфолиновый остаток в безводном диоксане при 20 °С в течение 24 ч с образованием метил N-[4-(морфолинометил)-2-оксо-2Н-хромен-7-ил]карбамата. Окислением метильной группы соединения 15 диоксидом селена получен соответствующий альдегид. Нагреванием хромена 18 с метанолом в присутствии каталитического количества n-толуолсульфокислоты получен соответствующий сложный эфир, метиленовая группа которого была превращена в оксогруппу при окислении диоксидом селена с получением a-кетоэфира 25.

Конденсацией соединения 25 с о-фенилендиамином и о-аминофенолом получены производные хромена с 3-оксо-3,4-дигидро-2-хиноксалиновым (26) и 2-оксо-2Н-1,4-бензоксазиновым (27) фрагментами [16].

Ацильные производные N-арилкарбаматов в синтезе новых полифункциональных ароматических и гетероциклических соединений

Осуществлен синтез 1,2,3-тиа(селена)диазолов, тиазола, 1,3,4-тиа(окса)диазола с фенилкарбаматным фрагментом на основе метил-N-(4-ацетилфенил)карбамата [17].

Конденсацией метил-N-(4-ацетилфенил)карбамата с салициловым альдегидом и малононитрилом (или этилцианоацетатом) в присутствии ацетата аммония получены производные пиридина (28, 29), а реакцией тозилгидразона (30) с тиоуксусной кислотой получено производное 1,3-тиазолидона (31) [18].

Халконы в синтезе новых спиро- и полигетероциклических соединений

Халконы находят широкое применение в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. Закономерности синтеза халконов с карбаматной функцией, а также примеры синтеза на их основе новых гетероциклических соединений показаны в работе [19].

Индолиноновые халконы, полученные конденсацией метил (4(3)-ацетилфенил)карбаматов с изатином в этаноле в присутствии диэтиламина, использовались для получения спиросоединений с разнообразными гетероциклическими фрагментами, в частности пирролидиновым [20], N-метилпирролидиновым, изохинолиновым, изоксазольным, циклопропановым и пиррольным [21]. Найдено, что спиросоединения с карбаматной функцией проявляют антимикробную и противогрибковую активность в отношении ряда микроорганизмов [22].

Конденсация метил (2-ацетилфенил)карбамата с изатином в аналогичных условиях сопровождается гетероциклизацией с образованием метилового эфира 2,4′-диоксо-1,2,3′,4′-тетрагидро-1′Н-спиро[индол-3,2′-хинолин]-1′-карбоновой кислоты (48) [23]. Кипячением в смеси толуол – абсолютный этанол метил{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с этил 3-аминокротонатом получены соответствующие 3-пиррол-3′-илоксиндолы с карбаматной функцией. Показано, что более эффективным способом синтеза этих соединений является использование вместо енамина смеси этилацетоацетата и безводного ацетата аммония и проведение процесса в этаноле в присутствии 20 мол. % ионных жидкостей – хлорида 1-метил-3-бутилмимидазолия и тетрафторбората 1-метил-3-октилимидазолия [24].

С целью получения производного индено[1,2-b]хиноксалина, спиросочленного с пиррольным кольцом, изучена пятикомпонентная реакция 1,2,3-индантриона, о-фенилендиамина, N-метилглицина, малононитрила (или этилцианоацетата) и 4-формилпроизводного фенил N-фенилкарбамата в присутствии ионной жидкости в этаноле при кипячении. Установлено [25], что реакция протекает региоспецифично с образованием спиросоединений (32, 33).

pic_6.wmf

Синтез новых гетарилкарбаматов за счет олефинового и ацетиленового фрагмента карбаматной группировки

Важным реакционным центром N-замещенных ароматических карбаматов является алкоксильная часть карбаматной группировки с алкенильным и алкинильным фрагментами, обеспечивающими возможность протекания реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. One-pot реакцией N-оксидов бензонитрила, генерированных из оксимов соответствующих альдегидов, с карбаматами с олефиновым и алкинильным фрагментами, получены 3,5-дизамещенные изоксазолины и изоксазолы [2], а циклоприсоединением к аллил-N-фенилкарбамату нитрилиминов, генерированных из фенилгидразонов аренкарбальдегидов, получены соответствующие 3,5-дизамещенных производные пиразолина [26]. Среди синтезированных соединений найдены вещества с высокой антимикробной и противогрибковой активностью [27, 28].

Циклоприсоединение арилдиазометанов, полученных из натриевых солей тозилгадразонов бензальдегида, 4-метокси-, 2,4-диметокси- и 4-нитро- бензальдегидов по терминальной тройной связи пропаргил-N-фенилкарбамата протекает региоселективно с образованием 3,5-дизамещенных пиразолов [29].

Изучены закономерности реакций [3 + 2]-циклорисоединения к аллил-N-фенилкарбамату нитронов, включая нитроны бенздиазепинового ряда [30], а также к пропаргил-N-фенилкарбамату азометинилида, генерированных из саркозина и аценафтехинона. Изучено катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов [31].

N,N′-диалкоксикарбонилпроизводные бензохинондииминов в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов

Химия N,N′-диалкоксикарбонилпроизводных бензохинондииминов в отличие от соответствующих ароил- и сульфонильных производных изучена в недостаточной степени. Учитывая перспективность использования N-алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина в качестве полупродуктов в реакциях синтеза азагетероциклов, авторами работы [32] был разработан метод синтеза метоксикарбонилпроизводных пара- и орто-бензохинондиимина посредством окисления соответствующих аренкарбаматов тетраацетатом свинца в инертных органических растворителях.

Взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с β-дикетонами, b-кетоэфирами, диэтилмалонатом, b-тозилзамещенными кетонами в диоксане в присутствии метоксида натрия приводит к получению аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю ароматической структуры [32]. Реакция N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с алкилиденмалонатами в аналогичных условиях вместо ожидаемых аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю приводит к получению соответствующих замещенных в ядре N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондииминов [33]. Закономерности индольных циклизаций аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю выявлены в работах [34, 35]. Поведение N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина в реакции Неницеску описано в работах [1, 35]. Разработаны способы модификации карбаматных производных индола, приводящие к получению в положении 3 1,3,4-тиадиазольного, гидразоно-1,3-тиазольного и 1,2,3-селена(тиа)диазольного фрагментов [35].

Изучено поведение N,N′-диметоксикарбонил-п(о)-бензохинондииминов в реакции Дильса - Альдера. Установлено [36], что взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина в хлороформе in situ с циклопентадиеном-1,3, циклогексеном и стиролом при 20 °С протекает как реакция Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом и приводит к получению соответствующих тетрагидрохинонксалиновых производных.

Описаны реакции N,N′-диметоксикарбонилбензохинондииминов с различными 1,3-диполярными соединениями, приводящие к получению производных индазола, 2Н-бензимидазола и бицикло[4.1.0]гепт-3-ена [2].

Установлено, что взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина и 2-хлор-N,N′-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре протекает как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных связей N=C-C=C хинондиимина с образованием продуктов ароматической структуры, кипячение которых в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты в течение 5 ч сопровождается гетероциклизацией и образованием метил-N-(4-R-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)карбаматов [37, 40]. 1,3-Бензтиазол-2(3Н)-он получен кипячением диметил 2,2′-дисульфандиилбис(2,1-фенилен)дикарбамата с цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте [41], на основе которого были получены новые его функциональные производные.

Заключение

Приведенные в обзоре данные показывают современные достижения и основные направления изучения функционально замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов в качестве потенциальных пролекарств с широким спектром фармакологической активности.