Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,775

THE SYNTHESIS OF CARBOHYDRATE DERIVATIVES OF PARA-AMINOBENZOIC ACID

Dzhamanbaev Z.A. 1 Abdourashitova U.A. 2 Sarymzakova R.K. 3 Eralieva M.G. 3
1 Institute of Chemistry and Phytotechnology of the National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic
2 Kyrgyz Russian Slavic University named after B.N. Yeltsin
3 Kyrgyz National University named after J. Balasagyn
Searching for newest ways of chemical protection of human, animal and plant health based on heterocyclic compounds and problem of new medicines development remains to be an important task, because none of the known drugs (unambiguously) meets the modern requirements of medicine due to its high toxicity, poor solubility and narcotic action, which prevents their widespread use in medical practice. In this regard, amide derivatives by the glycosidic center of mono- and oligosaccharides are interesting model objects for studying not only the molecular mechanisms of acid-base and nucleophilic catalysis of sugar reactions, but also in the creation of stable, low-toxic, hydrolytically stable drugs. Approaches to the synthesis of carbohydrate-containing compounds may be different. For example, the addition of carbohydrate residues into the structure of biologically active compounds in order to increase solubility, decrease their toxicity, change the spectrum of biological action; or structurally – chemical modification of the physiologically active fragment itself. Main objective of this study is to develop a method for the synthesis of carbohydrate derivatives, based on the reaction of N – glycosylation of ethyl ester of p-aminobenzoic acid and the use of quantum chemical indexes of the reactivity of the obtained substances to predict their biological activity. Among the many derivatives of p-aminobenzoic acid, a number of effective local anesthetics were found – its esters such as anestezin, novocaine, and dikain, were successfully replaced in the clinic by alkaloid cocaine, without causing any addiction to the medicine. N-carbohydrate derivatives (with glucose and galactose base) of ethyl ether of 4-aminobenzoic acid are significant group of biologically active compounds. Received results are allow to assert that synthesized compounds have potential of biological activity. Due to this circumstances, search of new carbohydrate derivatives, more effective thanks to PABA-base, remains to be actual problem of modern chemistry.
synthesis
glycose
galactose
ethyl ester of p-aminobenzoic acid
reaction of N-glycosylation
computer prediction of biological activity
1. Soldatenkov A.T., Kolyadina N.M., Shendrick I.V. Basics of organic substances of medicines. M.: Mir, 2001. 189 p. (in Russian).
2. Sarymzakova R.K., Abdurashitova J.A., Dzhamanbaev Zh.A. Ways of minimizing the toxicity and increasing the selectivity of drugs // Moscow University Chemistry Bulletin. 2006. V. 61. № 3. P. 89–91.
3. Mashkovsky M.D. Pharmaceuticals. M.: Novaya volna, 2017. 1216 р. (in Russian).
4. Belikov V.G. Pharmaceutical Chemistry. М.: Medpress-inform, 2009. 615 р. (in Russian).
5. Sarimsakova R.K., Djamanbaev J.A, Abdourashitova U.A., Syleimanova Sh.S., Sarymzakova B.K. The synthesis and properties of carbohydrate based heterocyclic derivatives // Advances in current natural sciences. 2016. № 2. P. 65–69 (in Russian).
6. Poroykov V.V., Filimonov A.D., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Stepanchikova A.V., Akimov D.V., Zakharov A.V., Dmitriyev A.V. Computer assessment of the spectrum of biological activity of chemical compounds in order to minimize the risks of their use in medicine // Problems of assessing the risk to public health from exposure to environmental factors. М., 2004. P. 167–169 (in Russian).
7. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Druzhilovsky D.S., Stepanchikova A.V. Computer prediction of the biological activity of chemicals: virtual hemoginomics // Informacionny`j vestnik VOGiS. 2009. Т. 13. № 1. P. 137–143 (in Russian).
8. Filimonov D.A., Poroykov V.V. Prediction of the spectrum of biological activity of organic compounds. [Electronic resource]. URL: http://www.chem.msu.ru/rus/jvho/2006-2/66.pdf (date of access: 04.02.2019) (in Russian).

Поиск новейших средств химической защиты здоровья человека, животных и растений и проблема создания новых лекарственных средств продолжают оставаться актуальными задачами, так как ни один из известных лекарственных препаратов однозначно не отвечает современным требованиям медицины, часто из-за высокой токсичности, плохой растворимости, наркотического действия, что препятствует их широкому использованию в медицинской практике.

В этом плане амидные производные по гликозидному центру моно- и олигосахаридов являются интересными модельными объектами при изучении не только молекулярных механизмов кислотно-основного и нуклеофильного катализа реакций сахаров, но и в создании устойчивых, малотоксичных, гидролитически устойчивых лекарственных препаратов. Подходы к синтезу углеводсодержащих соединений могут быть разными. Например, введение углеводных остатков в структуру биологически активных соединений с целью повышения растворимости, понижения их токсичности, изменения спектра биологического действия; или структурно-химическая модификация самого физиологически активного фрагмента [1–4].

Среди многих производных п-амино- бензойной кислоты найден ряд эффективных местных анестетиков, такие ее эфиры, как анестезин, новокаин и дикаин, стали успешно заменять в клинике алкалоид кокаин, не вызывая при этом болезненного привыкания к лекарству. N–углеводные производные (на основе глюкозы и галактозы) этилового эфира п-аминобензойной кислоты относятся к одной из значимых в медицине групп биологически активных соединений.

Целью работы является модификация метода синтеза углеводных производных на основе реакции N-гликозилирования этилового эфира п-аминобензойной кислоты и использование квантово-химических индексов реакционной способности полученных веществ для прогнозирования их биологической активности.

В качестве углеводов в данной работе использовали D-глюкозу, D-галактозу, агликоном выбран этиловый эфир п-аминобензойной кислоты. Выбор агликона обусловлен его биологической активностью. Известно, что п-аминобензойная кислота является структурной основой современных анестетиков [1; 3; 4]. Эфиры п-аминобензойной кислоты находят широкое применение в медицине, фармакологии.

Использование сахаров в качестве гидрофильной матрицы позволяет повысить водную растворимость и понизить токсичность фармакологически активных препаратов.

Реакции взаимодействия сахаров с этиловым эфиром п-аминобензойной кислоты в среде этанола приводят к образованию их углеводных производных (схема).

Материалы и методы исследования

ИК-спектры получены на спектрофотометре «Nicolet Avatar 370 GDTS» в диапазоне 4000–400 см-1 (прессование с KBr). Чистота соединений II, IIIa и IIIb определялась методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol. Оценку компьютерного прогнозирования биологической активности определяли методом PASS (Prediction of activity Spectra for Substans: Complex and Trainity).

Результаты исследования и их обсуждение

Экспериментальные данные позволяют считать, что с помощью реакции N–гликозилирования можно получить конечные продукты, используя в качестве сахаров глюкозу и галактозу, а агликоном был эфир п-аминобензойной кислоты. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ в системах: бутанол: уксусная кислота: вода = 4:1:5; хлороформ: метанол = 19:1. Некоторые физико-химические характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1

Выход и величина хроматографической подвижности полученных веществ

№ соединения

Выход, %

Rf (*,**,***)

II

80

0,91*, 0,93***

IIIa

85

0,63*

IIIb

76

0,7**

Синтез N-углеводных производных этилового эфира п-аминобензойной кислоты

Смесь 1,8 г моносахарида (0,01 моль), 1,81 г (0,011 моль) этилового эфира п-аминобензойной кислоты, 0,3 мл уксусной кислоты и 15 мл этилового спирта нагревают на водяной бане в течение 30–40 минут. Горячую смесь раствора фильтруют. Выпавший осадок перекристаллизовывают [2]. Ход реакции контролируют методом ТСХ.

Структуры и чистота новых углеводных производных: N–(b–D–глюкопиранозил) этиловый эфир п–аминобензойной кислоты и N–(b–D–галактопиранозил) этиловый эфир п-аминобензойной кислоты были подтверждены данными УФ–спектроскопии и ИК–спектроскопии, методом ТСХ и бумажной хроматографией.

Подлинность этилового эфира п-аминобензойной кислоты также была установлена по УФ-спектру раствора в метаноле в области 190-400 нм на рис. 1.

dgam1.wmf

IIIa R1 = H (глюкоза); R2 = OH.

IIIb R1 = OH (галактоза); R2 = H

Способ получения углеводных производных п-аминобензойной кислоты

dgam2.tif

Рис. 1. УФ-спектр этилового эфира п-аминобензойной кислоты

ИК-спектры синтезированных соединений приведены на рис. 2–4. Для анализа и интерпретации полученных данных приведены ИК-спектры чистого этилового эфира п-аминобензойной кислоты и новых углеводных производных на его основе.

dgam3.tif

Рис. 2. ИК-спектр этилового эфира п-аминобензойной кислоты

dgam4.tif

Рис. 3. ИК-спектр N-(β-D-глюкопиранозил) этилового эфира п-аминобензойной кислоты

dgam5.tif

Рис. 4. ИК-спектр N-(β-D-галактопиранозил) этилового эфира п-аминобензойной кислоты

В табл. 2 приведены валентные и деформационные колебания основных частот (n (N-H), см-1; n (O-H), см-1; n (C=O) см-1; d (N-H) см-1; n (C-O-С), см-1) полученных веществ.

Таблица 2

Характеристические полосы поглощения синтезированных соединений

№ соединения

n (N-H), см-1

n (O-H), см-1

n (C-H), d (C-H),

см-1

n (C=O),

d (N-H), см-1

n (аром.), см-1

n (C-O-С), см-1

II

3423–3343

3222–2889

882–701

1683

1597

1281

1280–1125

IIIa

3425

3346

2898–2983

989–640

1608–1442

1281–1023

1281–1024

IIIb

3423

3343

2899–2985

882–616

1597–1442

1280–1025

1273–1022

Из данных, приведенных в табл. 2, видно, что характеристические полосы поглощения колебаний ОН группы в области 3345 см-1 в чистых моносахаридах наблюдаются при С1 углеродном атоме. Отсутствие колебаний ОН группы в этой области четко свидетельствует о прохождении реакции N-гликозилирования, т.е. осуществляется взаимодействие по С1 углеродному атому моносахарида через атом азота аминной группы этилового эфира п-аминобензойной кислоты. Изменения в деформационных и валентных колебаниях по аминогруппе свидетельствуют о взаимодействии углеводов с этиловым эфиром п-аминобензойной кислоты.

Компьютерное прогнозирование биологической активности

Биологическую активность химического соединения можно связать с определенным набором химических реакций, происходящих с веществом в организме, в пределах ряда родственных соединений. Степень проявления биологической активности будет определяться способностью членов ряда вступать в химические реакции определенного типа. Принято считать, что молекулы биологически активного вещества претерпевают в организме ряд физико-химических и химических превращений. Это такие процессы, как растворение, сорбция, распределение, связывание, химическая реакция, выделение и т.п. Очевидно, что любой из этих этапов или их сочетание в каждом конкретном случае может определять направленность фармакологического действия вещества или являться лимитирующей стадией суммарного эффекта, определяемого как биологическая активность. Для описания физиологической активности вышеназванных соединений необходимо оценить как минимум четыре физико-химические характеристики соединений, такие как способность вещества распределяться между водной и липидной фазой, объемом молекулы, заряд и «основность» азотсодержащих соединений. Для сравнения реакционной способности в рядах родственных соединений часто применяют методы, основанные на сравнении квантово-химических индексов реакционной способности (ИРС) молекул – величин, получаемых при помощи квантово-химических расчетов (программа PASS) [5–8]. На основании структуры соединения можно количественно оценить вероятность наличия у него активности (Ра) и неактивности (Рi) различных видов биологической активности. Чем больше для конкретной активности величина Ра и чем меньше величина Рi, тем больше шанс обнаружить данную активность у вещества, полученного в эксперименте. Наиболее вероятные виды биологической активности (Pa > 0,5 %) представлены в табл. 3. Базовой структурой для направленного поиска было выбрано соединение: N-(b-D-глюкопиранозил) этилового эфира п-аминобензойной кислоты.

Таблица 3

Данные компьютерного прогноза биологической активности

соед.

Структура

Pa

Виды активности

IIIa

dgam6.wmf

0,919

0,886

0,801

0,803

0,708

0,697

0,690

0, 680

0,659

0,576

0,375

Ингибитор антранилат фосфорибозил трансферазы

Антигеморрагическая

Антивирусная (грипп)

Иммуностимулятор

Противодиабетическая

Антимикобактериальная

Противотуберкулезная

Антивирусная (Picornavirus)

Антиэкзематическая

Противовоспалительная

Анестетик (общая)

Заключение

1. Процесс взаимодействия сахаров (глюкозы и галактозы) с производными п-аминобензойной кислоты происходит с обращением конфигурации при С1 углеродном атоме (трансгликозилирование).

2. Установлена структура и индивидуальность полученных соединений с помощью методов: ИК- и УФ-спектроскопии, ТСХ.

3. Данные по прогнозированию биологической активности (программа PASS) углеводных производных п-аминобензойной кислоты показывают, что они обладают потенциально высокой антигеморрагической, антивирусной, антидиабетической, антимико-бактериальной и другими видами активности.