Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,775

THE PRIVATE ANALYSIS OF CHRONIC PATHOLOGIC PROCESS: AUTOIMMUNE DISEASES

Karpin V.A.
The article carries a theoretic character. The author’s conception of the rise and development of chronic autoimmune diseases is presented. Morphologic and functional lesions in thymus as the central immunity organ is the principal causal factor of the chronic autoimmune process.
Аутоиммунными болезнями следует считать те патологиче­ские про­цессы, в патогенезе которых главная или существенная роль при­надлежит аутоиммунным реакциям. В зависимости от пер­вичной или вторичной роли патологических иммунных процессов в патогенезе заболеваний выделяют а) аутоиммунные болезни и б) заболевания с вторичными аутоиммунными на­рушениями.

Концепции этиологии аутоиммунных болезней можно разде­лить на 3 группы:

  1. изменение антигенов клеток-мишеней - нарушения естест­венной иммунологической толерантности (однако аутоиммунным следует считать только такое заболевание, при котором лимфоцит, за­пускающий механизмы деструкции, распознает истинно собст­венные антигены);
  2.  наличие перекрестно-реагирующих антигенов - как пра­вило, общих антигенных детерминант тканей животных и микроор­ганиз­мов; подобные аутоиммунные болезни возникают дос­таточно редко;
  3. нарушения в самой иммунной системе. Очевидно, что для трансфор­мации физиологических аутоиммунных процессов в пато­ло­гические необхо­димы какие-то дополнительные факторы, кото­рые, вероятно, играют ре­шающую роль. Многие считают основной причи­ной подобных отклонений врожденные или приобретенные наруше­ния регуляторных механизмов в им­мун­ной системе. Во мно­гих слу­чаях патологические аутоиммунные процессы затрагивают не ткане­вые антигены, а саму иммунную систему, в результате чего она реаги­рует против нормальных ткане­вых антигенов, т.е. истин­ных аутоанти­генов. Эти процессы явля­ются следствием нарушения деятельности регуляторных механиз­мов, прежде всего системы Т-лимфоцитов. По­лагают, что в основе аутоиммунных болезней мо­жет лежать дисфунк­ция вилочковой же­лезы (тимуса), которая, как центральный орган иммунной системы, обес­печивает дифференци­ровку и регулирует ак­тивность различ­ных субпопуля­ций Т-лимфо­цитов [8].

Исследования показали, что в тимусе происходит антигенне­за­висимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов из мигри­рующих в него костномозговых предшественников лимфоци­тов, за­нимающих ключевые по­зиции в иммунных реакциях. По­этому тимус стали рассматривать в качестве центрального органа иммунитета. Т-лимфоциты, способные атаковать свои собствен­ные клетки вместо чужеродных, погибают в тимусе. Подсчитано, что такие Т-лимфоциты составляют до 95% всей его популяции. Оставшиеся 5% выходят в кровоток, завершают свое развитие в пе­риферических лимфо­идных органах после встречи с антигеном и далее становятся частью цирку­лирующего пула [1].

Одна из основных функций тимуса заключается в том, чтобы не допус­тить в организм потенциально аутоагрессивные клоны Т-лим­фоцитов. Пер­вичный клональный репертуар, поступающий в тимус из костного мозга, теоретически перекрывает все мыслимые антигенные специфичности, вклю­чая аутологичные. Для того, чтобы клоны соот­ветствовали своему предна­значению - распозна­вать чужеродные для организма вещества, но не аутоло­гичные белки, они должны подверг­нуться процедуре отбора. Для этого в тимусе осуществляется поло­жительная и отрицатель­ная селек­ция клонов. Назначение положи­тельной селекции состоит в поддержке кло­нов, способных распозна­вать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, комплексированные с любыми пептидными эпитопами. Поддержка клона означает обес­печение выживания и размножения клеток. Отри­цательная селек­ция состоит в элиминации клонов, специфичных к ком­плексам ау­тологичных пептидов, т.е. потенциально аутоагрессив­ных клонов, которые подвергаются апоптозу [7]. Апоптоз, наряду с пролиферацией, яв­ляется основным фактором селекции клонов раз­вивающихся Т-лимфоцитов, следовательно, од­ним из механизмов поддержа­ния тканевого гомеостаза в тимусе [9]. Стало оче­видным, что многие патоло­гические аутоиммунные процессы могут быть вы­званы дизрегуля­цией апоптозного механизма [11, 13, 20, 22].

При всей эффективности процесса отрицательной селекции ау­тореак­тивных клонов в тимусе часть клеток таких клонов в силу ряда обстоятельств не элиминируется в тимусе и оказывается в пе­рифери­ческом отделе иммун­ной системы. Поэтому процесс выбра­ковки ау­тореактивных клонов продол­жается и вне тимуса, в пери­ферическом отделе иммунной системы [9, 11]. Отсюда механизмы, ответствен­ные за поддер­жание толерантности к аутоан­тигенам, разделяют на централь­ные (центральная толерантность) и пери­ферические (пе­риферическая то­лерантность) [23].

Наблюдения D. Hanahan [14], P. Naquet c соавт. [19] пока­зали, что на­рушения в формировании медуллярных микросред ти­муса мо­гут быть свя­заны с развитием аутоиммунитета, что ослаб­ленная ти­мусная экспрессия по­вышает восприимчивость к аутоим­мунным бо­лезням.

При экспериментальных исследованиях у лабораторных мы­шей, тимэк­томированных на третий день жизни, развивается широ­кий спектр органос­пецифических аутоиммунных болезней [26]. Аутоим­мунный тиреоидит вы­зывали у крыс после сильного гамма-облучения [25].

Современная концепция аутоиммунитета исходит из того, что умерен­ный аутоиммунный ответ на собственные антигены - это фи­зиологическое явление, необходимое условие нормальной регу­ляции клеточных функций в морфогенезе [2, 12, 16].

Существуют феномены так называемой акцидентальной и воз­растной инволюции вилочковой железы.

Акцидентальной инволюцией принято называть стереотип­ный ответ вилочковой железы на различные неблагоприятные воз­действия. Следует подчеркнуть, что случайной является не инво­люция органа, а причина, вы­звавшая этот процесс. Сам же процесс не случайный, а вполне закономер­ный, стереотипный; его можно сопоставить с воз­растной инволюцией, кото­рая возникает как фи­зиологический про­цесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирующий по мере старения организма. Акцидентальная ин­волюция отражает по­степенно нарастающий процесс подавления активного функциониро­вания органа вплоть до возникновения его приобретенной ат­рофии, что равнозначно состоянию приобретен­ного иммунодефицитного синдрома, «аутотимэктомии». Причины, вызвавшие развитие акци­денталь­ной инволюции, чрезвычайно мно­гообразны, что свидетельст­вует об отсут­ствии какой-либо специ­фичности по отношению к агенту, вызвавшему реак­цию вилочко­вой железы. Ее можно наблю­дать при различных заболеваниях ин­фекци­онной и неинфекционной природы, при лейкозах и других злокаче­ственных опухолях, при на­рушениях обмена веществ в ор­ганизме различной этиологии, охлаж­дении и гипоксии. Терапия стероид­ными и цитостатиче­скими препа­ратами может вызывать развитие акцидентальной инволюции с исхо­дом в атрофию вилоч­ковой же­лезы, как и применение рентгеновского облучения. Акци­дентальная инволюция заключается в прогресси­рующем снижении массы, объ­ема и функциональной активности ви­лочковой железы. Наиболее распространенным является положение о том, что акци­дентальная инволюция развивается при различных забо­леваниях как проявле­ние адапта­ционного синдрома Г. Селье в ответ на стрес­совое воз­действие. Основные сдвиги при адаптационном син­дроме возни­кают в эндокринных органах, в первую очередь в гипо­физе, надпо­чечниках и вилочковой железе [8].

Хорошо изучена возрастная инволюция тимуса. При рожде­нии чело­века он весит 10-15 г. В период половой зрелости его вес макси­мален - 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция. К старости в тканях тимуса пре­обладают жировые клетки; масса ор­гана снижается к 66-75 годам до 6 г [1].

Отправной точкой при изучении изменений в иммунной сис­теме при старении служит факт учащения с возрастом инфекцион­ных за­болеваний, злокачественных новообразований и аутоиммун­ных про­цессов. В настоящее время общепринятой является точка зрения, что процесс старения иммунной системы определяется в первую очередь процессами, происходящими в ти­мусе; тимус от­считывает «иммуно­логическое время». Возрастные изменения ти­муса предшествуют старению всей иммунной системы [10, 15, 27]. В то же время макси­мум заболеваемости коллагенозами, тиреоидитом и другими класси­ческими аутоиммунными заболеваниями прихо­дится на более ранний возрастной пе­риод, чем наблюдаемые мак­симумы обнаружения ауто­антител при старении. Однако по мере старения учащаются такие за­болевания, как ревматоидный артрит, полимиалгия, амилоидоз, что свидетельствует о воз­можном особом характере течения аутоиммун­ного процесса в старости [5].

Сложным остается выяснение причин и механизмов перехода (транс­формации) физиологических аутоиммунных процессов в па­то­логические. По существу речь идет об этиологии аутоиммуниза­ции. Среди этиологических факторов ведущее значение придают хрониче­ской вирусной и бактериальной инфекции [6, 17].

 Аутоиммунная болезнь долго рассматривалась как тень, сле­дующая за инфекционными болезнями. Эпидемиологические иссле­дования показы­вают, например, что ревматическая лихорадка следует за стрептококковой инфекцией. Имеется, однако, очень скудная ин­формация о механизмах, по­средством которых эти собы­тия иниции­руются. Аутоиммунитет в виде ауто­антител является обычным явле­нием после многих инфекций и может следо­вать из мимикрии белков организма хозяина антигенами инфекционного агента. Имеется, од­нако, немного примеров у человека, когда моле­кулярная мимикрия вызывала аутоиммунную болезнь [24]. А.Н. Маян­ский прямо пи­шет: «Немало спекуляций построено на феномене антигенной мимикрии, т.е. на эпитопной идентичности антигенов бактерий и хозяина. С од­ной стороны, это формальный повод для ослабления иммунного от­вета, с другой - преце­дент для аутоиммунной агрессии. Ни то, ни дру­гое реально не доказано» [4. С. 45]. Г.А. Игнатьева [3] утверждает, что процесс повре­ждения тканей в этом случае некорректно называть ау­тоиммунным; причинный антиген - микробный, и в тактике лечения первичной должна быть не иммуносупрес­сивная, а противомикробная терапия.

В свете вышеизложенного, с нашей точки зрения, роль хрони­че­ской инфекции в этиологии аутоиммунных болезней может быть опо­средована первичным поражением тимуса с последую­щим от­клонением ткане­вого гомеостаза, выражающегося в стойком наруше­нии баланса между про­цессами пролиферации и апоптоза в паренхиме вилочковой железы. По крайней мере, восполнение у тимэктомиро­ванных мышей соответствующих Т-лимфоцитов, взя­тых у нормаль­ных мышей, предупреждает развитие ауто­иммунных болезней [26].

Согласно наблюдениям M.P. Manns и P. Obermayer-Straub [18], ауто­им­мунный ответ при аутоиммунном гепатите отлича­ется от тако­вого при ви­русном гепатите. Аутоантитела при аутоим­мунном гепа­тите обычно более однородные (моногенные) и направ­лены против точных линейных эпитопов; эти антитела обычно ин­гибирующие и их титр очень высокий. Напротив, ау­тоантитела при вирусном гепатите более разнородные (гетерогенные), рас­познают несколько линейных и конформационных эпитопов; их титр на­много ниже.

Таким образом, отклонение тканевого гомеостаза в тимусе мо­жет явиться основополагающим фактором возникновения и развития хрониче­ского аутоиммунного процесса.

Согласно детальному анализу, проведенному В.П. Харченко с соавт. [8], атрофия тимуса отмечена у больных сахарным диабетом независимо от его типа, причем восстановление функции вилочковой железы в экспери­менте в ряде случаев сопровождалось ремиссией диабета, а терапия тимали­ном способствовала улучшению состояния больных вплоть до устранения необходимости в инсулинотерапии. Далее, по мнению авторов, выраженная атрофия тимуса характерна для системной красной волчанки (СКВ), указы­вая на глубокую недос­таточность функции вилочковой железы и приобре­тенный иммунный дефицит центрального генеза. Такая атрофия не может являться только следствием самого заболевания или иммунодепрессивной те­рапии. В подобных экспериментах на животных показано, что про­гресси­рующая атрофия тимуса предшествует развитию СКВ, а его удаление спо­собствует прогрессированию заболевания. При гистоло­гическом исследова­нии материала от умерших вследствие ревматоид­ного артрита также отмеча­лась выраженная атрофия паренхимы ви­лочковой железы, сопровождаю­щаяся признаками хронической тими­ческой недостаточности.

Положение о роли дисфункции вилочковой железы в этиоло­гии и пато­генезе аутоиммунных заболеваний находит все большее под­тверждение, и задачей современных исследований является вы­яснение сущности ее структурно-функциональных нарушений при этих бо­лез­нях.

Список литературы

  1. Афанасьев Ю.И., Бобова Л.П. Тимус //Руководство по гистологии. В 2 т. / Под ред. Р.К. Данилова и др. СПб.: СпецЛит, 2001. Т. 2. С. 281-289.
  2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. СПб.: ЭЛБИ, 1999. 624 с.
  3. Игнатьева Г.А. //Пат. физиол. 1998. № 1. С. 40.
  4. Маянский А.Н. Микробиология для врачей. Н. Новгород: НГМА, 1999. 400 с.
  5. Руководство по геронтологии / Под ред. Д.Ф. Чеботарева и др. М.: Медицина, 1978. 503 с.
  6. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. М.: Медицина, 1999. 304 с.
  7. Хаитов Р.М., Лесков В.П. //Рос. физиол. журн. 2001. Т. 87. № 8. С. 1060.
  8. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С. и др. Болезни вилочковой железы. М.: Триада-Х, 1998. 232 с.
  9. Ярилин А.А., Буланова Е.Г., Шарова Н.И., Будягин В.М. //Известия РАН. Сер. биол. 1998. № 2. С. 142.
  10. Ярилин А.А. //Иммунология. 2003. Т. 24. № 2. С. 117.
  11. Beutler B., Bazzoni F. //Blood Cells Mol. Dis. 1998. Vol. 24. № 2. P. 216.
  12. Chatenoud L., Salomon B., Bluestone J.A. //Immunol. Rev. 2001. Vol. 182. P. 149.
  13. Eguhi K. //Intern. Med. 2001. Vol. 40. № 4. P. 275.
  14. Hanahan D. //Curr. Opin. Immunol. 1998. Vol. 10. № 6. P. 656.
  15. Haynes B.F., Hale L. //Immunol. Res. 1998. Vol. 18. P. 175.
  16. Heath V., Mason D., Ramirez F., Seddon B. //Semin. Immunol. 1997. Vol. 9. № 6. P. 375.
  17. Kisser S., Anderton S.M., Wraith D.C. //J. Autoimmun. 2001. Vol. 16. № 3. P. 303.
  18. Manns M.P., Obermayer-Straub P. //J. Viral Hepat. 1997. Vol. 4. № 2. P. 42.
  19. Naquet P., Naspetti M., Boyd R. //Semin. Immunol. 1999. Vol. 11. № 1. P. 47.
  20. O´Reilly L.A., Strasser A. //Inflamm. Res. 1999. Vol. 48. № 1. P. 5.
  21. Pender M.P. //Immunol. Cell Biol. 1999. Vol. 77. № 3. P. 216.
  22. Ravirajan C.T., Pittoni V., Isenberg D.A. //Int. Rev. Immunol. 1999. Vol. 18. № 5-6. P. 563.
  23. Ring G.H., Lakkis F.C. //Semin. Nephrol. 1999. Vol. 19. № 1. P. 25.
  24. Rose N.R. //Semin. Immunol. 1998. Vol. 10. № 1. P. 5.
  25. Seddon B., Mason D. //J. Rxp. Med. 1999. Vol. 189. № 5. P. 877.
  26. Shevach E.M., Thornton A., Suri-Payer E. //Novartis Faund Symp. 1998. Vol. 215. P. 200.
  27. Urban L., Bessenyei B., Marka M., Semsei I. //Gerontology. 2002. Vol. 48. № 3. P. 179.