Полиеновые антибиотики (ПА) занимают особое место среди лекарственных препаратов, поскольку имеют широкое применение в различных областях медицины. В эту группу входят хорошо известные противогрибковые агенты, такие как нистатин, микогептин, амфотерицин В, леворин и др. В настоящее время известно более 200 представителей этого класса.
Все они обладают мембраноактивными свойствами и в их присуствии меняется проницаемость клеточных мембран. Таким образом, изучая биофизические и биохимические свойства полиеновых антибиотиков в клеточных мембранах, стало возможным с помощью изменения структуры молекул данных антибиотиков, при необходимости менять свойства данных веществ, что является весьма важным фактором в медицине. Важнейшим свойством ПА является их способность к образованию ионных каналов в клеточных мембранах. Взаимодействие со стеринами клеточных мембран приводит к образованию ионных каналов, увеличивая проводимость мембран для ионов и неэлектролитов (1,2).
Как показали исследования последних лет, пентаеновый макролидный антибиотик филипин также является мембраноактивным каналообразующим антибиотиком.
Нами было изучено влияние ПА-филипина на проводимость и проницаемость плоских фосфолипидных бислойных мембран в условиях режима фиксации потенциала (voltage-clamp). Мембранная проводимость липидных бислоев, не содержащих холестерин, не меняется под воздействием филипина. В присутствии же холестерина в составе липидного бислоя, под действием филипина, трансмембранная проводимость увеличивается в 104-105 раз (3). Увеличение проводимости зависит от типа ионов в растворе и не зависит от мембранного потенциала. Возрастание тока мембраны сопровождается мгновенными последовательными изменениями мембранного потенциала и не зависит от предыдущего значения потенциала, держащегося на мембране. Мы полагаем, что филипин в комплексе со стерином образует ионные каналы в липидных мембранах. Нами были проведены исследования по интегральной проводимости, селективности и одиночным ионным каналам филипина. В концентрации 2х10-6М он эффективно увеличивает проводимость мембран (в 105-106 раз). В его присутствии на бислойных липидных мембранах, содержащих холестерин, наблюдается резкое нарастание проводимости, и мембраны остаются достаточно стабильными примерно в течение 1 часа даже при значении мембранного потенциала +200 mV. Избирательность филипина составляет +18 mV (концентрация антибиотика 2х 10-5М; соотношение фосфолипид/холестерин = 2:1).
При малых концентрациях филипина (10-7М) были обнаружены одиночные ионные каналы с проводимостью 15-20 пС, а также комбинированные ионные каналы филипин-нистатин А1 и филипин-амфотерицин В. Обнаруженные каналы находятся в открытом состоянии и служат для транспорта, в-основном, моновалентных катионов и анионов. Филипиновые каналы имеют два основных состояния- проводящее и непроводящее. За время жизни канала в мембране наблюдаются редкие переходы в непроводящее состояние(4). Согласно модели, предложенной De Kruyff (5) , можно предположить, что филипиновый канал так же, как и амфотерициновый, собирается из двух полупор, находящихся по разные стороны мембраны. Наблюдалось также нарастание проводимости при добавлении филипина по одну сторону мембраны, а по другую сторону-нистатина А1 или амфотерицина В. Сам филипин при введении его только с одной стороны мембраны, не приводит к увеличению проводимости в концентрации 10-5М, однако при добавлении его с противоположной ее стороны в той же концентрации, наблюдается резкое увеличение проводимости мембран. Кроме того, в ответ на создание 10-кратного градиента, мембрана становится избирательно проницаемой для ионов калия. В присутствии филипина не наблюдается реверсия мембранного потенциала(4). Результаты экспериментов анализируются, исходя из действия ПА на мембранную проводимость плоских фосфолипидных мембран.
Необходимо отметить что в самом начале своего изучения филипин представлялся рядом авторов как «разрушитель клеточных мембран», но впоследствии были найдены условия, при которых он проявляет мембранную активность и аналогично нистатину и амфотерицину В взаимодействует с мембранными стеринами (3,4).
Суммируя полученные результаты, мы с полным основанием можем констатировать, что ПА-филипин является макролидным антибиотиком, влияющим на проводимость клеточных мембран и, соответственно, обладающим противогрибковой активностью, что, естественно, найдет свое применение в практической медицине.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Касумов Х.М. "Современные представления о механизме действия полиеновых антибиотиков - взаимосвязь между структурой и функцией", Ж. «Антибиотики», 1981, т. XXVI, #2, стр.143-155.
- Samedova A.A., Kasumov Kh.M. The relationship between the structure and function of polyene antibiotics as physiologically active substances. Eastern Medical Journal, v.3, N1-2,1998.
- Самедова А.А. "Действие филипина и индивидуальных компонентов нистатина на проводимость бислойных липидных мембран", Ж. "Известия АН Азербайджана", серия "Биологические науки", 1984, #6, стp. 118-121.
- Самедова А.А. "Физико-химические свойства мембраноактивного каналообразующего полиенового антибиотика филипина", "Сборник трудов Института Ботаники", Нац. Академия Наук Азербайджана, 2006.
- Norman, A.W.; Demel, R.A; Kruyff, B. de; Geurts van Kessel, W.S.M.Deenen, L. L. M. van "Studies on the biological properties of polyene antibiotics: comparison of other polyenes with filipin in their ability to interact specifically with sterol", B.B.A.,1973,v.200,#1, pp.1-14
Библиографическая ссылка
Самедова А.А., Касумов Х.М., Султанова Г.Г. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПОЛИЕНОВОГО МЕМБРАНОАКТИВНОГО АНТИБИОТИКА ФИЛИПИНА, БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ НА КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАНАХ // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 9. – С. 99-100;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=10618 (дата обращения: 24.04.2024).