Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,560

ИСТОРИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТЕРМОФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ

Ураков А.Л. 1, 2
1 Министерство образования и науки Российской Федерации
2 ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ
Показано, что термофармакология – это новое научное и научно-практическое медико-биологическое направление в фармакологии, в котором механизм местного действия лекарственных средств рассматривается с учетом локальной температуры биологических объектов, подвергнутых влиянию лекарств. Приводятся факты, доказывающие, что термофармакология зародилась в России в период с 1981 по 1985 годы на стыке лабораторной и экспериментальной биофизической фармакологии и термологии. Объясняется необходимость формирования этого направления: она была обусловлена нерешенностью проблемы эффективной защиты миокарда от необратимого гипоксического и ишемического повреждения при острой ишемии и/или гипоксии. Демонстрируется, что толчком к формированию нового направления стали результаты лабораторных исследований механизма местного действия лекарственных средств на изолированные митохондрии в условиях локальной гипо- и нормотермии. Указываются научные статьи, в которых впервые были опубликованы основные положения нового научного направления. Показано, что основополагающие положения термофармакологии были сформулированы также в России и которые иллюстрируют, что эти полопжения термофармакологии были определены в основном к 1988 году. В хронологической последовательности описывается история разрешения противоречий между существовавшим общественным мнением и новыми представлениями о роли локальной температуры в адаптации биологических объектов к гипоксии и ишемии. Приводятся научные факты, доказывающие верность новой научной теории и перспективность применения ее основных положений для разработки новых лекарств и технологий их применения с целью диагностики, профилактики и лечения гипоксии, ишемии и других патологических состояний. Показана перспективность применения термофармакологии при разработке новых технологий профилактики и лечения ишемического, гипоксического, физико-химического и термического повреждения различных органов и тканей организма. Указываются ученые, врачи и журналисты, которые первыми поверили в перспективность нового научного направления и первыми поддержали автора в его стремлении изменить общественное мнение в то время, когда теория еще противоречила общественному мнению. Указываются достижения и перспективы развития термофармакологии в медицине, биологии, фармакологии и фармации.
фармакология
фармация
лекарства
температура
история науки
1. Баранов А.Г., Ураков А.Л. Влияние нитроглицерина на окислительное фосфорилирование митохондрий миокарда собак // Кровообращение. – 1977. – № 5. – С. 14–17.
2. Дементьев В.Б., Ураков А.Л., Уракова Н.А., Михайлова Н.А., Соколова Н.В., Толстолуцкий А.Ю., Щинов Ю.Н., Назарова Н.А., Кашковский М.Л., Сюткина Ю.С. Особенности эрозии патологического биологического агента при его вспенивании, нагревании и защелачивании // Химическая физика и мезоскопия. – 2009. – Т. 11? № 2. – С. 229–234.
3. Каверина Н.В., Лысковцева В.В., Сенова З.П., Григорьева Е.К. Этацизин: фармакологические свойства и перспективы клинического применения // Кардиология. – 1984. – № 5. – С. 52.
4. Каверина Н.В., Гацура С.В., Турилова А.И. Характеристики протекторного действия этацизина на ишемизированный миокард // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1984. – Т. 98. – № 9. – С. 315.
5. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионам // Журнал общей биологии. – 1985. – Т.46. – № 4. – С. 516.
6. Корнеев А.А., Дудченко А.М., Лукьянова Л.Д. Особенности энергетического обмена у крыс с разной чувствительностью к кислородной недостаточности // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1987. – № 3. – С.53.
7. Радзинский В.Е. Ураков А.Л., Уракова Н.А. Способ защиты плода от гипоксического повреждения в родах. Патент 2503414 Рос. Федерация. 2014. Бюл. № 1.
8. Селье Г. Профилактика некрозов сердца химическими средствами. М.: Медгиз. 1961.
9. Ураков А.Л. Влияние нитроглицерина и нитрита натрия на дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий миокарда в норме и при коронарогенной ишемии // Фармакология и токсикология. – 1979. – № 6. – С. 621–624.
10. Ураков А.Л., Ушнурцев С.А., Замостьянова Г.Б. О влиянии гипотермии и антиангинальных препаратов с малонатподобным действием на гликолиз и окислительное фосфорилирование миокарда // Фармакология и токсикология. – 1983. – № 1. – С. 51–54.
11. Ураков А.Л. Гипотермиоподобное действие на сердце как принцип фармакотерапии ишемии миокарда / В кн.: Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств. – Тбилиси. – 1983. – С. 66–67.
12. Ураков А.Л. Использование гипотермии для изыскания принципиальных путей фармакологической защиты миокарда от повреждений в ранний период острой ишемии // Депонирована ВИНИТИ. – 1983. – № 6954–83 Деп. – 12 с.
13. Ураков А.Л. Гипотермиоподобное изменение метаболизма миокарда как критерий оценки протекторного действия антиангинальных препаратов / В кн.: Экспериментальная и клиническая физиология кровообращения. Межвузовский сборник. – Чебоксары. – 1983. – С. 70–73.
14. Ураков А.Л. Использование гипотермии для изыскания принципиальных путей фармакологической защиты миокарда от повреждения в ранний период острой ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1984. – № 4. – С. 512.
15. Ураков А.Л. Холод в защиту сердца // Наука в СССР. – 1987. – № 2. – С. 63–65.
16. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия. – 1988. – 80 с.
17. Ураков А.Л., Набоков В.А. Способ остановки паренхиматозного кровотечения // Вестник хирургии. – 1988. – № 5. – С. 113–114.
18. Ураков А.Л. Рецепт на температуру // Наука и жизнь. – 1989. – № 9. – С. 38–42.
19. Ураков А.Л., Точилов С.Л., Кравчук А.П. Способ предварительной обработки зерна для ускорения процесса сушки. Ижевск.: Удмуртия. – 1989. – 80 с.
20. Ураков А.Л. Медицинская термофармакология // Экономический вестник фармации. – 2000. – № 8. – С. 101–104.
21. Ураков А.Л. Холод в защиту сердца // Успехи современного естествознания. – 2013. – № 11. – С. 32–36.
22. Ураков А.Л., Уракова Н.А. Оригинальные средства гигиены для профилактики послеоперационных спаек, эффективного разжижения густых гнойных масс, серных пробок и слезных камней // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 1; URL: http://www.science-education.ru/107-7607 (дата обращения: 04.12.2012).
23. Ураков А.Л. Гипертермия и ишемия как факторы гемостаза // Успехи современного естествознания. – 2013. – № 12. – С. 8–12.
24. Уракова Н. А., Ураков А. Л. Диагностика внутриутробной гипоксии головного мозга новорожденного с помощью тепловизорной видеозаписи // Медицинская техника. – 2014. – № 3. – С. 1–6.
25. Уракова Н.А., Ураков А.Л. Фильм о рождении плода, снятый с помощью тепловизора, является документом о динамике локальной температуры его тела и о состоянии здоровья младенца // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2014. – № 9 (2). – С. 86–93.
26. Шноль С.Э., Кондрашова М.Н., Шольц Х.Ф. О многофазном характере зависимости аденозинтрифосфатной активности актомиозина и миозина от различных воздействий // Вопросы медицинской химии. – 1957. – Т. 3, № 1. – С. 54.
27. Шноль С.Э. Герои, злодеи и конформисты отечественной науки. Москва. 2010. Сер. Наука в СССР. Через терни к звездам. (4-е изд.).
28. Шноль С.Э. Не ведают что творят // Природа. – 2013. – № 11. – С. 94–96.
29. Kondrashova M.N. Сontrol of mitochondria respiration at increasing influences on the cell // Биофизика. – 1970. – Т. 15. – P. 312.
30. Urakov A. Intrauterine lungs ventilation of human fetus as saving his life during hypoxia myfh or reality ? // J. Perinat. Med. – 2013. – V. 41. – Abstracts of XІ World Congress of Perinatal Medicine (19th – 22th iune 2013, Moscow). – P. 476.
31. Urakov A., Urakova N., Chernova L. Possibility of dissolution and removal of thick pus due to the physical-chemical characteristics of the medicines // Journal of Materials Science and Engineering B. – 2013. – V. 3. – № 11. – P. 714–720.
32. Urakov A.L., Urakova N.A. Temperature of the site of injection in subjects with suspected «injection’s disease» // Thermology International. – 2014. – № 2. – P. 63–64.
33. Urakov A.L., Urakova N.A., Kasatkin A.A. Local hypothermia skin above cracks skull fetus in the final period births may be a symptom of hypoxia and ischemia of the cortex of his brain // 18TH World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) (October 24-27, 2013, Vienna, Austria) Editor Z. Ben-Rafael. – Milano (Italy): Monduzzi editoriale proceedings. – 2014. – P. 177–181.
34. Urakova N.A., Urakov A.L. Diagnosis of intrauterine newborn brain hypoxia using thermal imaging video // Biomedical Engineering. – 2014. – V. 48. – № 3. – P. 111–115.
35. Urakov A.L., Kasatkin A.A., Urakova N.A., Ammer K. Infrared thermographic investigation of fingers and palms during and after application of cuff occlusion test in patients with hemorrhagic shokk // Thermology International. – 2014. – V. 24. – № 1. – P. 5–10.

Общепринятые представления о медикаментозной терапии пациентов до сих пор лишены рекомендаций по локальному нагреванию или охлаждению «больной» части тела с целью «поддержки» или «поправки» действия лекарств, вводимых в организм пациента. В то же время, локальное охлаждение и локальное нагревание давно применяется в медицине с различными лечебными целями. В частности, издавна считалось, что «больные» ноги пациентов при эндартериите, перемежающейся хромоте и диабетической стопе нужно согревать. Однако в 1983 году было показано, что повышение температуры органов и тканей при их ишемии может принести больше вреда, чем пользы [11, 12, 13]. Кроме этого, было показано, что именно охлаждение, а не нагревание миокарда способно защитить его от некроза при ишемии [14]. Было также показано, что распространенное во всем мире охлаждение кровоточащих ран при кровотечениях также может нести вред здоровью пациентов, поскольку может предотвратить свертывание крови и способствовать хроническому кровотечению [15]. В противовес этому для остановки паренхиматозных кровотечений было предложено не охлаждать, а нагревать кровоточащие раны, в частности при паренхиматозных кровотечениях [17]. К тому же было показано, что гипертермия потенцирует действие кровоостанавливающих средств в кровоточащей ране [16].

Полезность локальной гипотермии при ишемии органов и локальной гипертермии при кровотечениях была обоснована следующими теоретическими и фактическими данными. Было показано, что охлаждение консервирует ткани, ингибирует их метаболизм (особенно сильно – интенсивность потребления кислорода за счет угнетения кислородного дыхания в митохондриях) и этим уменьшает потребность тканей в кислороде [1, 14]. В дополнение к этому было показано, что охлаждение угнетает активность свертывающей системы крови, предотвращает закупорку кровеносных сосудов тромбами [18], усиливает действие спазмолитических лекарственных средств, способствует уменьшению тонуса гладкомышечных образований в кровеносных сосудах и кишечнике, а комбинация холода с анестетиками предотвращает развитие холодовой гиперемии в зоне охлаждения, улучшает доставку к этому участку тела теплой артериальной крови, являющейся носителем кислорода и тепла, чем препятствует переохлаждению и обморожению тканей [15, 16, 18].

Эти и иные факты об особенностях локального взаимодействия лекарственных средств с различными тканями тела пациентов в условиях локального охлаждения и нагревания во многом отличаются от резорбтивного действия лекарств в условиях общей гипо- и гипертермии, противоречат общепринятым представлениям о действии «тепла и холода», но без этих представлений невозможно воспользоваться достижениями нового научного направления в фармакологии, получившего название «термофармакология», основы которого были сформированы в России.

Целью исследования является доказательство приоритета Российских ученых в разработке и формировании научного направления в фармакологии, получившего название «термофармакология».

Материалы и методы исследования

Способность локальной гипотермии усиливать локальное действие антигипоксантов в защите изолированных митохондрий миокарда от гипоксического повреждения показана при их консервации в охлажденных до 0 °С растворах консервантов, обладающих выраженным физико-химическим действием. В частности, общепринятая методика выделения, хранения и изучения митохондрий производится в условиях холода. Она включает лабораторное измельчение миокарда до гомогената из охлажденного сердца в холодной комнате (при температуре около 0 – + 4 °С) с применением холодного изотонического раствора 0,9 % натрия хлорида, выделение митохондрий из холодной водной смеси гомогената миокарда путем ее центрифугирования в рефрижераторной центрифуге, приготовление холодного гомогената митохондрий и его последующее хранение в изотоническом растворе сахарозы и трис-буфера при температуре тающего льда [1, 9, 10].

Способность локального охлаждения потенцировать действие местных анестетиков и антигистаминных средств показана в экспериментах с различными биологическими объектами с применением раздражающих факторов. В клинических наблюдениях за развитием раздражающего действия горчичников, в опытах с зерновками злаковых культур (пшеницы, ржи, ячменя и овса), с изолированными сегментами кишечника, кровеносных сосудов, с эритроцитами и митохондриями показано, что гипотермия потенцирует действие лекарств-ингибиторов за счет угнетения всех рецепторов, функциональной активности мембран клеток и субклеточных структур (включая мембранные рецепторы) [19, 20]. Кроме этого показано, что локальное охлаждение повышает вязкость растворов лекарственных средств, крови, плазмы и других коллоидных жидкостей, повышает твердость кожи, подкожно-жировой клетчатки, стенок кровеносных сосудов и эластичных трубок (являющихся составными частями устройств, предназначенных для инфузионного внутрисосудистого введения плазмозамещающих жидкостей) [20, 21].

Потенцирующее действие локальной гипотермии на действие консервантов показано при консервации изолированных органов животных (сердца, селезенки, печени, почек, кишечника, конечностей, а также кровеносных сосудов, а также порций крови и плазмы) в изотонических растворах натрия хлорида или глюкозы при температуре тающего льда. Возможность удлинения периода безопасной ишемии за счет охлаждения зоны ишемии в органах показана результатами экспериментов с острой ишемией кишки и конечности в условиях локального охлаждения тканей в зоне ишемии до + 18 °С в опытах на собаках, кошках и крысах, а также в клинических условиях у пациентов при острой и хронической ишемии нижних конечностей.

Способность локальной гипертермии усиливать действие спастических, сосудосуживающих, дегидратирующих, коагулирующих, кровоостанавливающих, раздражающих и антисептических средств показана в экспериментах с различными биологическими объектами с применением раздражающих средств. В клинических наблюдениях за развитием локального воспаления кожи добровольцев при действии горчичников, в лабораторных исследованиях биофизических процессов, протекающих в зерновках злаковых культур (пшеницы, ржи, ячменя и овса), в изолированных сегментах кишечника, кровеносных сосудов, эритроцитах и митохондриях показано, что гипертермия потенцирует действие лекарств-активаторов за счет стимуляции рецепторов, другой функциональной активности мембран клеток и субклеточных структур. Кроме этого показано, что локальное нагревание (не превышающее + 42 °С) уменьшает вязкость растворов лекарственных средств, крови, плазмы и других коллоидных жидкостей, повышает эластичность кожи, подкожно-жировой клетчатки, стенок кровеносных сосудов и эластичных трубок (являющихся составными частями устройств, предназначенных для инфузионного внутрисосудистого введения плазмозамещающих жидкостей).

Результаты исследования и их обсуждение

К концу 70-х годов 20-го века в среде ученых планеты доминировали представления о том, что проблема защиты сердца от некроза может быть решена применением химических веществ, стимулирующих обмен веществ в участке сердечной мышце, лишенной артериальной крови. Эти представления были сформированы под влиянием модной тогда теории стресса, концепция которого в роли общего адаптационного синдрома была выдвинута канадским ученым Гансом Селье [8] (Фото 1).

Считалось, что именно стресс обеспечивает мобилизацию организма для его адаптации к трудным условиям. Поэтому ожидалось, что предотвратить инфаркт миокарда при его ишемии помогут лекарства, принимающие активное участие в обмене веществ. При этом кислород не рассматривался как антигипоксант, не предлагался как лекарство «от» инфаркта миокарда и «от гипоксии», а химические вещества («лекарства»), вводимые в кровь пациентов и животных с острой ишемией миокарда, не рассматривались как носители кислорода. Более того, даже кровь (имеется в виду донорская кровь) не рассматривалась в роли донатора кислорода. Кстати, она и сегодня не обогащается кислородом перед введением в вену пациентов нигде в мире даже при геморрагическом шоке.

Ученые Советского Союза в этот период были вдохновлены возможными перспективами, которые ожидались всеми от реализации теории Селье в медицине. Особенно большие надежды возлагались на открытия, которые могли быть сделаны в области субклеточной биохимии и биофизики. К тому же, к этому времени в Пущино-на-Оке был выстроен академический городок – настоящий биологический Центр страны, в котором одно из самых достойных мест занимал Институт биофизики РАН, возглавляемый сначала академиком Г.М. Франком, а после его смерти – академиком Г.Р. Иваницким. Закономерно, что именно в этом институте были заложены новые направления в биологической науке. Весомый вклад в разработку проблем борьбы с гипоксией внесли Ф.Ф. Белоярцев и М.Н. Кондрашова.

ur1.tif

Фото 1. Ганс Селье (Selye) – канадский биолог и медик, автор концепции стресса как общего адаптационного синдрома, обеспечивающего мобилизацию организма при адаптации его к трудным условиям

Профессор Мария Николаевна Кондрашова (Фото 2) детализировала теорию Селье об адаптации биологических объектов к стресс-факторам применительно к митохондриям [5, 26, 29], личным обаянием и талантом привлекла внимание общества к митохондриям и дала толчок к изучению митохондриальных процессов многими учеными страны, в том числе и мной. Сподвижником ее в работе оказался и самый близкий к ней человек – профессор Симон Эльевич Шноль (одна из самых легендарных личностей отечественной науки) [26, 27, 28] (Фото 2).

ur2.tif

Фото 2. Мария Николаевна Кондрашова – доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией управления энергообеспечением физиологических функций Института теоретической и экспериментальной биофизики Российской Академии Наук (Пущино-на-Оке)

ur3.tif

Фото 3. Симон Эльевич Шноль – доктор биологических наук, профессор кафедры биофизики физического факультета МГУ, руководитель лаборатории физической биохимии Института теоретической и экспериментальной биофизики Российской Академии Наук (Пущино-на-Оке)

Вскоре гипотеза М.Н. Кондрашовой была трансформирована применительно к условиям гипоксии, а затем и к ишемии миокарда и других тканей. Значительный вклад в разрешение этой проблемы внесла профессор Л.Д. Лукьянова [6].

Предположение профессора М.Н. Кондрашовой было основано на теории адаптации живых биологических объектов к стресс-факторам (в данном случае – к недостатку кислорода). Поэтому вполне обосновано предполагалось, что устойчивость животных и людей к гипоксии может быть повышена посредством активации выработки энергии в митохондриях, в частности за счет активного окисления янтарной кислоты в митохондриях [5, 26, 29].

Практически в это же время научные сотрудники Всесоюзного Кардиологического Научного Центра (ВКНЦ) Л.В. Розенштраух, В.А. Сакс и В.Н. Смирнов под руководством его директора, академика РАМН и РАН, профессора Евгения Ивановича Чазова тоже предположили о том, что спасти миокард от некроза при его ишемии можно за счет стимуляции его метаболизма. Но в дополнение к известными предложениям они посчитали необходимым стимулировать в клетках сердечной мышцы креатинфосфокиназную реакцию. Эту цель они решили достичь посредством введения в организм больного соответствующего лекарства-метаболита. За свою научную разработку данный коллектив получил государственную премию СССР.

Надо отметить, что в последующие годы ученые ВКНЦ внесли большой вклад в развитие фармакологии в России. В частности, им удалось разработать и внедрить новый лекарственный препарат, предназначенный для стимуляции метаболизма и сократимости миокарда в условиях ишемии. Тем не менее, еще ранее эти же ученые в экспериментах с лягушками установили, что гипотермия, обладающая протекторным действием на миокард при гипоксии, не стимулирует, а угнетает интенсивность обмена веществ и сократительную активность сердца.

Данный научный факт не остался без внимания. На его основе ученые Ижевска внесли коррективы в сложившиеся представления о стратегии защиты миокарда и иных тканей от повреждения в условиях ишемии и гипоксии. При этом в основу обновленных представлений легли данные о том, что, с одной стороны, не нагревание, а охлаждение сохраняет жизнь сердца в условиях гипоксии и ишемии, а с другой стороны, не охлаждение, а нагревание усиливает токсическое действие динитрофенола и катионов кальция на миокард [9, 10, 12]. В опытах с изолированными митохондриями сердечной мышцы было показано, что нагревание снижает, а охлаждение повышает их сохранность при консервации, а также при исчерпании кислорода и под влиянием таких «ядов», как динитрофенол и катионы кальция.

Способность холода сохранять жизнь изолированным органам и тканям при их консервации не была абсолютно новой. Ранее об этом сообщалось во множестве научных статей, исходящих из разных научных лабораторий различных стран мира. Однако эти данные длительное время оставались разрозненными и во многом противоречивыми. Впервые они были систематизированы в Ижевске.

При этом было показано, что гипертермия, динитрофенол и катионы кальция ускоряют, а гипотермия, нитроглицерин, нитрит натрия, папаверин, но-шпа и нонахлазин замедляют аэробный обмен сердечной мышцы и наступление необратимых изменений в миокарде в условиях ишемии [15, 18]. Был установлен механизм защитного действия холода и подобных ему лекарственных препаратов. Оказалось, что они угнетают метаболизм митохондрий и сократительную активность сердечной мышцы. Наиболее существенные изменения происходят при локальном охлаждении. В частности, в холодных митохондриях уменьшается интенсивность всех физико-химических и биофизических процессов, включая усвоение ими кислорода. Но угнетение метаболизма не губит их. Они разрушаются из-за активного метаболизма. При этом смертельно опасным «врагом» для них является «кальций». Было показано, что угнетение кислородного обмена в митохондриях не дает кальцию проникать внутрь митохондрий и повреждать их, поскольку кальций может проникать внутрь этих органелл только при их «дыхании» [10, 20]. Таким образом, охлаждение митохондрий до 0 °С угнетает их «дыхание», чем и сохраняет им жизнь в условиях ишемии и гипоксии за счет угнетения прекращения губительного захвата ими кальция.

Иными словами, в это же время было показано, что локальное повышение температуры и воздействие лекарственных средств, провоцирующих приступ стенокардии и ускоряющих наступление инфаркта миокарда, стимулирует дыхание и окислительное фосфорилирование в митохондриях, а локальное охлаждение и воздействие лекарственных средств, защищающих миокард от повреждения в условиях гипоксии, наоборот, угнетает функцию митохондрий и интенсивность окисления ими янтарной кислоты.

Проведенные эксперименты на животных и клинические наблюдения за пациентами показали, что, гипотермия, ишемия, нитриты, нитраты, производные изохинолина и фенотиазина угнетают аэробный обмен не только в миокарде, но и в стенках кровеносных сосудов сердца, конечностей, кишок и других органов, уменьшая потребность их в кислороде и снижая скорость энергозависимых процессов. В частности, было показано, что возникающее при этих воздействиях снижение образования энергии в митохондриях уменьшает сократительную активность всех мышц, предотвращает и устраняет спазм и контрактуру поперечнополосатых и гладкомышечных структур [1, 10, 15, 16]. Оказалось также, что гипоксия и ишемия ведут к уменьшению образования тепла. то есть являются эндогенными гипотермическими факторами. На этом основании было сделано предположение о том, что гипотермия является резервным механизмом защиты жизни теплокровных животных при воздействии на них любых стресс-факторов [18, 20].

Последующий анализ указанных фактов подтвердил данное заявление. Результаты экспериментов показали, что локальное охлаждение зоны ишемии в печени, селезенке, почке или тонкой кишке in situ предотвращает ее некроз за счет угнетения метаболизма, включая аэробный обмен, с одной стороны, и за счет улучшения кровотока в органах посредством холодовой гиперемии и холодовой гипокоагуляции плазмы, с другой стороны [14]. Поэтому для предотвращения инфаркта миокарда и некроза других тканей при их ишемии было предложено не активировать, а угнетать метаболизм и консервировать ткани с помощью локальных фармакохолодовых воздействий [15, 20, 21].

На этом этапе исследований в качестве эталона защитного действия на миокард и другие органы и ткани было предложено рассматривать состояние их метаболизма в условиях локального охлаждения до + 18 °С [12, 14]. В частности, было предложено использовать локальную гипотермию для изыскания лекарств, способных воспроизвести или усилить действие холода на метаболизм, поскольку такие фармакологические препараты могут заменять собой охлаждение и сохранять жизнь в миокарде при недостатке кислорода [16]. Кроме этого, было предложено локально охлаждать органы и ткани при их ишемии, поскольку холод надежно «консервирует» их, представляя собой универсальный защитный фактор, предотвращающий повреждение за счет комплексного угнетения метаболизма [16, 20, 21].

Параллельно с этим были проведены исследования свертывающей способности крови в лабораторных условиях in vitro, а также при острых раневых кровотечениях у экспериментальных животных при различных температурных режимах кровоточащих ран. Результаты показали, что температура изолированной порции крови и крови, находящейся на раневой поверхности, является важнейшим фактором свертывания плазмы и крови [17]. Было показано, что повышение температуры с + 37 до + 42 °С ускоряет, а понижение температуры с + 37 до + 18 °С понижает свертывающую способность крови и плазмы [23]. Кроме этого оказалось, что при геморрагическом шоке традиционные растворы кровоостанавливающих и плазмозамещающих средств вводятся в кровь без нагревания до температуры тела, то есть холодными. Это охлаждает кровь пациентов [20]. Помимо этого было показано, что все эти лекарства на 95–99% состоят из воды, поэтому при внутривенном введении инфузионные растворы разводят плазму крови водой.

При этом был сделан очень важный вывод о том, что водное охлаждение и разведение плазмы крови замедляет, а не ускоряет ее свертывание.

Сформированные представления позволили разработать несколько новых способов остановки паренхиматозных кровотечений, основанных на локальном нагревании кровоточащей поверхности до + 42 °С в условиях ее ишемии [17, 23], а также предложить несколько новых способов и средств фармакохолодовой терапии острых и хронических ишемических болезней различных участков тела, основанных на локальном охлаждении зоны ишемии до + 18 °С [16].

Первым маститым отечественным фармакологом, поддержавшим данное научное направление, явилась заведующая отделом антиангинальных препаратов Института фармакологии РАМН, профессор Наталия Вениаминовна Каверина (Фото 4). Профессор Н.В. Каверина являлась лидером среди фармакологов страны по оценке эффективности антиангинальных препаратов [3, 4]. Поддержал ее мнение и директор Института фармакологии, академик РАМН Артур Викторович Вальдман (Фото 5).

По рекомендации профессора Н.В. Кавериной и академика А.В. Вальдмана были опубликованы в журналах «Фармакология и токсикология» и «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» первые научные статьи, посвященные формированию нового научного направления в фармакологии – термофармакологии.

ur4.tif

Фото 4. Наталия Вениаминовна Каверина – доктор медицинских наук, профессор Института фармакологии РАМН

ur5.tif

Фото 5. Артур Викторович Вальдман – доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, директор Института фармакологии РАМН

Исключительную, поистине неоценимую поддержку в формировании термофармакологии оказал заведующий кафедрой фармакологии Первого Московского медицинского университета имени И.М. Сеченова, главный редактор журнала «Фармакология и токсикология», председатель Российского Научного Общества Фармакологов, автор учебника «Фармакология», академик РАМН Дмитрий Александрович Харкевич (Фото 6).

Сегодня спустя 22 года после завершения основных драматических событий, связанных с зарождением обсуждаемого научного направления, можно заключить, что именно академик Д.А. Харкевич остановил все гонения на приверженцев этого научного направления, сохранил мир между учеными-фармакологами и явился катализатором зарождения термофармакологии в нашем отечестве!

ur6.tif

Фото 6. Дмитрий Александрович Харкевич – заведующий кафедрой фармакологии Московского медицинского института имени И.М. Сеченова, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, председатель Российского Научного Общества Фармакологов, автор учебника «Фармакология»

Первыми клиницистами, принявшими участие в экспериментальных и клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности фармакохолодовой защиты конечностей при их ишемии, явились врачи-хирурги кардиологического диспансера Ижевска Евгений Германович и Юрий Германович Одиянковы [18], а первыми учеными, поддержавшими данное научно-практическое направление, стали профессор Института консервации и трансплантации органов РАМН (г. Москва) Нина Андреевна Онищенко [21] и всемирно известный академик Федор Григорьевич Углов (г. Санкт-Петербург) (Фото 7).

Первая научная статья, демонстрирующая высокую перспективность фармакохолодовой терапии при острой непроходимости артерий конечности у животных и пациентов, была опубликована в журнале «Вестник хирургии» [21], главным редактором которого в то время являлся выдающийся кардиохирург, академик Ф.Г. Углов.

ur7.tif

Фото 7. Федор Григорьевич Углов – доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, директор Института пульмонологии, заведующий кафедрой госпитальной хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова

Высокая эффективность способа предотвращения инфаркта (некроза, гангрены) при ишемии, основанного на локальном фармакохолодовом воздействии, была убедительно доказана в клинике под руководством основателя сосудистой хирургии в Удмуртии, профессора Михаила Федоровича Муравьева при лечении пациентов, страдающих острой и хронической ишемией нижних конечностей [21]. При этом было выявлено побочное действие холода – первоначальное развитие кратковременного (до 6 минут) холодового спазма кровеносных сосудов, сопровождаемого появлением чувства боли, и повышение вязкости (твердости) тканей при охлаждении.

Далее удалось выяснить, что твердость тканей при их охлаждении повышается из-за их тугоплавкости, а спазм (мышечная контрактура) гладкомышечных элементов при понижении температуры развивается рефлекторно с участием холодовых рецепторов, расположенных вблизи от миоцитов. Поэтому для устранения холодового спазма гладкомышечных элементов и сохранения эластичности охлаждаемых участков тела в условиях локальной гипотермии было предложено перед охлаждением вводить в избранный участок антифриз (например раствор спирта этилового), анестетик (например лидокаина гидрохлорид) и легкоплавкий жир (например норковый, медвежий, гусиный) либо масла (например, подсолнечное, оливковое масло).

Первая научно-популярная статья о роли локальной гипо- и гипертермии была опубликована в 1989 году в журнале «Наука и жизнь» [18]. Это произошло во многом благодаря мудрости Рады Никитичны Аджубей, работавшей в те годы заместителем главного редактора этого журнала.

Основные положения термофармакологии были впервые опубликованы в России в 1988 году на страницах книги «Рецепт на температуру» (Издательство «Удмуртия» [16].

Успехи фармакологии, фармацевтики и термологии последующих лет подтвердили высокую значимость медицинской термофармакологии для фармации, медицины и медицинской техники. В частности, впечатляющим достижением отечественной науки в области термофармакологии и фармации явилось предложение о разжижении густых гнойных масс с помощью нагревания, защелачивания и газирования растворов антисептических средств [2, 22]. Потрясающими достижениями отечественной термологии явились предложения о профилактике гангрены конечности с помощью ее локального охлаждения, а также об оценке степени гипоксического повреждения и качества оживления пациентов в состоянии клинической смерти по динамике температуры ладоней и пальцев их рук с помощью инфракрасной видеорегистрации [20, 21, 35].

Вскоре оказалось очевидным, что придание лекарствам не только определенной температуры, но и иных физико-химических свойств, позволяет дешево и успешно создавать новые фармацевтические продукты и разрабатывать новые медицинские технологии и устройства. Очень скоро перечень изучаемых физико-химических характеристик локального взаимодействия лекарств был расширен и в него вошли осмотическая, кислотная (щелочная), гравитационная активность. Это позволило трансформировать саму термофармакологию в фармацевтическую фармакологию, которая получила альтернативное название «физико-химическая фармакология».

В частности, благодаря пионерским исследованиям, проведенным российскими учеными в области физико-химической фармакологии, в России было открыто новое ятрогенное заболевание, которое получило название «Инъекционная болезнь» [32]. Кроме этого, в России была открыта новая фармакологическая группа лекарственных средств, относящихся к гигиеническим средствам (к средствам гигиены), которая получила название «Пиолитические средства» [31]. Практика показала, что клиническое использование этих средств позволяет на порядок повысить эффективность лечения гнойных заболеваний [22, 31].

Кроме этого, благодаря успехам российской школы физико-химической фармакологии открыта новая страница в акушерстве. В частности, именно в России впервые было предложено предотвращать внутриутробную гипоксию плода в утробе матери путем вентилирования его легких дыхательным газом с определенными физико-химическими характеристиками, для чего было предложено использовать оригинальный внутриматочный акваланг – дыхательную маску для плода, находящегося в утробе матери [30]. И именно в России было впервые предложено диагностировать внутриутробную гипоксию плода в родах не прикасаясь к роженице и к ее плоду. Для этого было предложено регистрировать динамику локальной температуры головы плода посредством инфракрасной термографии с помощью тепловизора и выдавать заключение о внутриутробной гипоксии плода при появлении зоны локальной гипотермии в области проекции щели между костями его черепа [24, 25, 33, 34]. Для устранения гипоксии было предложено немедленно осуществлять гипервентиляцию легких женщины дыхательным газом, обогащенным кислородом, вплоть до появления у нее первых симптомов отравления кислородом, одновременно с этим принудительно инициировать внеочередную потугу и продвигать плод в родовых путях наружу вплоть до нормализации температуры кожи головы младенца.

Разработанный в России способ защиты плода от гипоксического повреждения в родах тут же нашел поддержку и понимание у термологов, объединенных в European Association of Еhermology (EAT) (president, professor James Mercer) и в ThermoMed (president, professor Reinhold Berz). Из всех акушеров России самым отважным оказался Виктор Евсеевич Радзинский (Фото 8).

ur8.tif

Фото 8. Виктор Евсеевич Радзинский – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов

Профессор В.Е. Радзинский первым из маститых акушеров-гинекологов России не только поверил в перспективность термоакушерства, поддержал его своим именем, но и сам стал активным участником его зарождения в стране и в мире [7].

Заключение

Опираясь на хронологию изобретений и публикаций об изменениях местного действия лекарств в тканях при локальных изменениях их температурных режимов и о преимуществах локальных термофармакологических воздействий установлено, что термофармакология (как научное направление) зародилась в России в период между 1981 и 1983 годами. Основные положения медицинской термофармакологии были заложены в России к концу 1988 года. В настоящее время это научное направление успешно развивается и расширяется, трансформируясь в физико-химическую фармакологию, фармацию и медицину.


Библиографическая ссылка

Ураков А.Л., Ураков А.Л. ИСТОРИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТЕРМОФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ // Успехи современного естествознания. – 2014. – № 12-1. – С. 29-38;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=34481 (дата обращения: 23.10.2018).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252