Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,736

РОЛЬ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ НЕЙРОИНТОКСИКАЦИИ РТУТЬЮ

Бодиенкова Г.М. 1 Боклаженко Е.В. 1
1 ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований»
В статье приведены результаты иммунологического обследования 73 мужчин, работающих в условиях воздействия паров металлической ртути (стажированные работники с начальными проявлениями нейроинтоксикации, пациенты с хронической ртутной интоксикацией (ХРИ) I–II степени и пациенты с ХРИ III степени в отдаленном периоде нейроинтоксикации). Установлено, что нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) так же, как и ростовый фактор (TNF-α) вовлечены в сано- и патогенетические механизмы формирования и развития нейроинтоксикации парами металлической ртути. На различных этапах развития заболевания BDNF может выполнять двойную функцию. Факт достоверного нарастания BDNF параллельно нарастанию тяжести течения заболевания свидетельствует о том, что для нейропротекции, возможно, требуется низкий или умеренный уровень BDNF. Тогда как высокие количества нейротрофина провоцируют механизмы повреждения нейронов и глии.
интоксикация ртутью
нейротрофический фактор головного мозга
ауто-АТ к Глу-Р (глутаматные рецепторы) и ГАМК-Р (рецепторы γ-аминомасляной кислоты)
рабочие
Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В., Курчевенко С.И. и др. Роль цитокинов в развитии профессиональных нейроинтоксикаций у работающих на различных стадиях патологического процесса // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 11. – С. 22–26.
Рукавишников В.С., Лахман О.Л., Соседова Л.М. и др. Профессиональные нейроинтоксикации: закономерности и механизмы формирования // Медицина труда и промышленная экология. – 2014. – № 4. – С. 1–6.
Bliss T.V.P. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus / Bliss T.V.P., Collingridge  G.L. // Nature. – 1993. – V. 361. – P. 31–39.
Melanie A. Gainey. Synaptic Scaling Requires the GluR2 Subunit of the AMPA Receptor / Melanie A. Gainey, Jennifer R. Hurvitz-Wolff, Mary E. Lambo, and Gina G. Turrigiano // J Mol Neurosci. – 2009. – V. 29(20). – P. 6479–6489.
Sommer C. Exogenous brain-derived neurotrophic factor prevents postischemic downregulation of [3H]muscimol binding to GABAA receptors in the cortical penumbra / Sommer C., Kollmar R., Schwab S. at all //Mol. Brain Res. – 2003. – V 111. – P. 24–30.
Woolf C.J. Neuronal Plasticity: Increasing the Gain in Pain / Woolf C.J., Salter M.W. // Science. – 2000. – V. 288. – P. 1765–1768.

В настоящее время проблема токсических поражений нервной системы парами металлической ртути актуальна как для медицины труда, профессиональной патологии, так и экологии человека в целом. Особенно важным аспектом проблемы является отсутствие надежных методов ранней этиологической диагностики интоксикации парами металлической ртути. Клиническая картина нейроинтоксикаций не специфична для конкретных нейроядов и мало отличается от широко распространенных в популяции стрессовых, дезадаптационных, невротических нарушений, сопровождающих многие соматические заболевания и органические поражения мозга [2]. В связи с чем изучение механизмов повреждения нервной ткани с последующим обоснованием надежных способов диагностики является актуальной проблемой.

Традиционно нейротрофины рассматривали как вещества, участвующие в долговременном выживании и дифференциации нейронов. Мозгоспецифический нейротрофический фактор (BDNF) – один из представителей группы нейротрофинов, обладающий высокой функциональной активностью, которая значительно отличается в зависимости от стадии онтогенеза. В период развития BDNF участвует в дифференцировке нейронов, созревании, выживании и формировании синапсов. Во взрослом организме основной его функцией является нейропротекция, защита нейронов головного мозга от ишемических атак и мотонейронов от гибели, индуцируемой удалением аксонов. BDNF участвует в развитии и сохранении нейрональных клеток мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге mRNA (матричная РНК) BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, амигдале, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, в мозжечке [6]. В этой связи не исключено, что уровень BDNF у пациентов с хронической ртутной интоксикацией может отражать степень выраженности патологического процесса в нервной и иммунной системах.

Целью настоящей работы явилась оценка изменений в содержании BDNF в сопоставлении с сывороточными концентрациями АТ к Глу-Р и ГАМК-Р у лиц с различной степенью выраженности нейроинтоксикации парами металлической ртути.

Материалы и методы исследования

Обследованы 73 мужчины, работающих в условиях воздействия паров металлической ртути и находящихся на обследовании и лечении в клинике института. В том числе: 11 стажированных работников с начальными проявлениями нейроинтоксикации, выявленными в ходе медицинского осмотра врачами клиники и проявляющимися в виде изменений в психоэмоциональной сфере и (или) неврологических расстройств (возраст 47,05 ± 1,24 года и средним стажем работы 19,18 ± 1,08 года); 19 пациентов с ХРИ I–II степени, характеризующейся преимущественно астеноневротическим синдромом (в возрасте 49,60 ± 1,3 года, со средним стажем работы 21,65 ± 1,61 года). В следующую группу включены 43 пациента с ХРИ III степени в отдаленном периоде нейроинтоксикации. В клинической картине пациентов указанной группы (возраст – 53,38 ± 0,82 лет, стаж – 15,62 ± 0,8 года) доминирует энцефалопатия, основным проявлением которой являются психические расстройства (чаще в виде органического астенического расстройства или органического расстройства личности с когнитивными и эмоционально-волевыми нарушениями различной степени выраженности). Контрольную группу условно здоровых мужчин в количестве 26 человек составили лица репрезентативного возраста и общего трудового стажа, не имеющие в профессиональном маршруте контакта с вредными веществами. Клиническое обследование работников, выполненное в клинике института, основывалось на классификационных критериях болезней и состояний, согласно МКБ 10-го пересмотра. С помощью тест-систем ChemiKine (Канада) в образцах сыворотки крови определяли содержание BDNF стандартным методом твердофазного иммуноферментного анализа. Учитывая, что баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии BDNF, также определяли содержание ауто-АТ (ауто-антител) к Глу-Р (глутаматным рецепторам) и ГАМК-Р (рецепторам γ-аминомасляной кислоты) с помощью технологии «Иммункулус» методом Эли-нейро-тестирования. Статистические расчеты проводились с помощью программы Statistica 6.0 в среде Windows (№ AXXR004E642326FA, правообладатель лицензии – «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН). Для показателей рассчитывалась медиана (Ме) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили). Для всех имеющихся выборок проверялась гипотеза нормальности распределения по критерию Шапиро-Уилкса. В случае отсутствия правильного распределения использовался непараметрический метод для попарного сравнения – U критерий Манна-Уитни с учетом поправки Бонферрони. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости p < 0,05. Для выявления зависимостей между показателями BDNF и АТ к Глу-Р, ГАМК-Р был проведен корреляционный анализ по Спирмену. Исследования выполнены с информированного согласия пациентов и соответствуют этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г.) и Приказу Минздрава РФ № 266 (19.06.2003 г.).

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительный анализ сывороточной концентрации BDNF у лиц с установленным диагнозом нейроинтоксикации парами металлической ртути в зависимости от степени выраженности патологического процесса (табл. 1) свидетельствует о повышении его уровня у стажированных рабочих с начальными проявлениями нейроинтоксикации до 826,9 пг\мл (разброс значений указанного показателя находился в пределах от 798,6 до 1218,6 пг\мл), у пациентов с ХРИ I–II степени до 979,4 пг\мл (разброс значений показателя находился в пределах от 820,8 до 1169,1 пг\мл), а у больных с ХРИ III степени – до 1035,1 пг\мл (684,7 – 1269,6 пг\мл). В группе сравнения медианное значение показателя составило – 659,5 пг\мл при разбросе значений от 443,6 до 776,2 пг\мл. Обращают на себя внимание выявленные достоверные различия указанного показателя в зависимости от степени выраженности нейроинтоксикации парами металлической ртути. А именно, у пациентов с III степенью ХРИ, в клинике которых имеют место органические расстройства личности с когнитивными и эмоционально – волевыми нарушениями, значение показателя достоверно выше, чем у лиц с начальными проявлениями и пациентов с ХРИ I–II степени.

Сопоставляя полученные данные с результатами предыдущих исследований, характеризующих особенности изменений сывороточной концентрации цитокинов, в том числе TNFα, нами показано [1], что развитие нейроинтоксикации парами металлической ртути сопровождается генерацией медиаторных про- и противовоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, регулируют выработку АТ к специализированным структурам тканей. С нарастанием тяжести патологического процесса изменяется динамика и взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов. Что касается TNFα, то у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации была выявлена ярко выраженная тенденция к увеличению сывороточной концентрации TNFα, у пациентов с I–II степенью нейроинтоксикации уровень TNFα продолжал возрастать, а с нарастанием тяжести патологического процесса у пациентов с III степенью ХРИ концентрация TNFα значительно снизилась относительно лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации и пациентов с I–II степенью ХРИ. Следует отметить, что TNFα относится к ростовым факторам, которые, взаимодействуя с рецепторами, могут влиять на активность клеток иммунной системы, регулировать воспалительные и аутоиммунные процессы.

В связи с вышесказанным актуальным являлось определение уровней АТ к Глу-Р и АТ к ГАМК-Р, поскольку изменение экспрессии ионотропных рецепторов глутамата является одним из механизмов, регулирующих эффективность синаптической передачи, что лежит в основе процессов памяти и обучения, развития и поддержания межклеточных контактов и восприятия боли [3, 6]. В результате наших исследований установлена тенденция к возрастанию уровней АТ к Глу-Р у лиц с начальными проявлениями интоксикации до 0,25 (0,22–0,29) у.е., у пациентов с I–II  степенью ХРИ – 0,33 (0,25–0,36) у.е., с III  степенью ХРИ – 0,35 (0,24–0,42) у.е., относительно группы контроля – (0,19 (0,16– 0,21) у.е.). В зависимости от степени выраженности нейроинтоксикации у обследованных достоверных различий не установлено. Отмечена лишь тенденция к росту медианных значений показателя в сравниваемых группах. Что касается АТ к ГАМК-Р, то также, между сравниваемыми группами и контролем достоверных различий не обнаружено (у лиц с начальными проявлениями интоксикации уровень показателя составил 0,23 (0,20–0,26) у.е., у пациентов с I–II  степенью ХРИ – 0,29 (0,24–0,32) у.е., с III степенью ХРИ – 0,35 (0,32–0,44) у.е., относительно группы контроля – 0,23 (0,19– 0,26) у.е. Нарушение нормальной экспрессии глутаматных ионотропных рецепторов наблюдается при различных патологиях нервной системы: при умственной отсталости, вызванной синдромом ломкой Х-хромосомы, болезни Хантингтона и др. Некоторые заболевания сопровождаются повышенным выбросом глутамата в тканевую жидкость, поэтому вещества, способные блокировать глутаматные рецепторы, рассматриваются как нейропротекторные агенты [4].

Учитывая, что одной из причин нейропротективного эффекта BDNF является поддержание активности ингибиторной ГАМК-эргической системы, противодействующей глутамат – вызванной эксайтотоксичности [5], определенный интерес представляло проанализировать зависимость между концентрацией BDNF и уровнем АТ к Глу-Р и АТ к ГАМК-Р (табл. 2). Анализ корреляционных связей позволил выявить у пациентов с ХРИ III степени достоверную отрицательную зависимость между концентрацией BDNF в сыворотке крови и АТ к Глу-Р, при которой с нарастанием содержания BDNF снижается концентрация АТ к Глу-Р. В то время как в группе контроля отмечается достоверная прямая корреляционная зависимость (повышение уровня BDNF сопровождается возрастанием и АТ к Глу-Р). Вместе с тем между концентрацией BDNF и уровнем АТ к ГАМК-Р достоверных корреляционных зависимостей не установлено.

Совокупность полученных данных подтверждает важную роль BDNF в патогенезе нейроинтоксикаций и позволяет предположить, что BDNF обладает двойственными свойствами: на ранних этапах развития нейроинтоксикации проявляет нейропротективные свойства, а в отсроченном периоде болезни (ХРИ III) запускает каскад гибели клетки.

Заключение

Таблица 1

Сравнительная оценка содержания BDNF в зависимости от стадии развития нейроинтоксикации, Ме (Q25-Q75)

Наименование показателя пг/мл

Работники с начальными проявлениями нейроинтоксикации (n = 11)

(1)

Пациенты с ХРИ

I–II степени

(n = 19)

(2)

Пациенты с ХРИ III степени (n = 43)

(3)

Контроль

(n = 26)

 

(4)

BDNF

826,9

(798,6–1218,6)

Р1-2 = 0,001

Р1-3 = 0,0024

P1-4 = 0,008

979,4

(820,8–1169,1)

Р2-3 = 0,003

Р2-4 = 0,05

1035,1

(684,7–1269,6)

Р3-4 = 0,002

659,5

(443,6–776,2)

Таблица 2

Структура корреляционных соотношений показателей BDNF, АТ к Глу-Р и АТ к ГАМК-Р у лиц с различной степенью нейроинтоксикации ртутью

Группы сравнения

R (BDNF и Глу-Р)

Р (BDNF и Глу-Р)

R (BDNF и ГАМК-Р

Р (BDNF и ГАМК-Р

Работники с начальными проявлениями нейроинтоксикации

– 0,04

0,87

0,02

0,92

Пациенты с I–II степенью ХРИ

– 0,29

0,20

– 0,19

0,39

Больные с III степенью ХРИ

– 0,37*

0,018

– 0,23

0,15

контроль

0,45*

0,08

0,42

0,11

Примечание. * – различия достоверны при p < 0,05.

 

Таким образом, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) так же, как и ростовый фактор (TNF-α), вовлечены в сано- и патогенетические механизмы формирования и развития нейроинтоксикации парами металлической ртути. На различных этапах развития заболевания BDNF может выполнять двойную функцию. Факт достоверного нарастания BDNF параллельно нарастанию тяжести течения заболевания свидетельствует о том, что для нейропротекции, возможно, требуется низкий или умеренный уровень BDNF . Тогда как высокие количества нейротрофина провоцируют механизмы повреждения нейронов и глии. В этой связи обоснованным является включение в комплекс лечебных мероприятий протективной терапии, позволяющей влиять на многие нарушенные метаболические пути.


Библиографическая ссылка

Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В. РОЛЬ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ НЕЙРОИНТОКСИКАЦИИ РТУТЬЮ // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 5. – С. 105-108;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35109 (дата обращения: 23.10.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074