Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

^•ОО^- +^•ОО^- + 2Н⁺ → О₂ + НООН

При участии СОД обеспечивается инактивация активных форм кислорода, образуемых в ходе реакций переноса электронов, при гипоксиях различного генеза, на фоне гипербарической оксигенации и других патогенных факторов [7,8].

Судьба перекиси водорода, образуемой в процессе реакций дисмутации, различна.

Частично перекись водорода разлагается при участии каталазы, проявляющей активность почти во всех клетках организма человека, особенно в печени, почках, эритроцитах:

2Н₂О₂ → Н₂О + О₂

В печени, почках, нейтрофильных лейкоцитах обнаруживается пероксидазная активность, обеспечивающая инактивацию перекиси водорода в следующей реакции:

Н₂О₂ + Н₂О₂ → 2 Н₂О₂ + RО₂

В нейтрофильных лейкоцитах имеется миелопероксидаза; в эритроцитах, печени, хрусталика глаза содержится глутатионпероксидаза, окисляющие соответственно галогены с образованием бактерицидных радикалов или восстановленный глутатион [23]. Миелопероксидаза фагоцитов катализирует реакцию образования гипохлорита с высокой бактерицидной активностью:

Н₂О₂ + Cl^- → Н₂О + ClO^- (гипохлорит)

Гипохлорит разрушает стенку бактериальных клеток [28,29].

В присутствии ионов двухвалентного железа перекись разлагается в реакции Фентона с образованием гидроксильного радикала (OH^•):

Н₂О₂ + Fe²⁺ → Fe³⁺ + OH^- + OH^•

Радикалы гидроксила чрезвычайно активны и разрушают различные по структуре молекулы [3,4,5,14,16].

Исключительно важным моментом эффективности ферментного звена антиоксидантной системы является сбалансированность активности СОД, каталазы и пероксидазы [8,11]. Подавление активности одного из ферментов антиоксидантной системы может привести к избыточному накоплению активных форм кислорода и деструкции клеток.

Установлено, что накопление в среде перекиси водорода ведет к инактивации СОД. Полагают, что уровень активности внутриклеточных ферментативных антиоксидантных систем генетически детерминирован, причем избыточное накопление в клетках супероксидного анион-радикала или перекиси водорода сопровождается депрессией участков генома, ответственного за активность внутриклеточных ферментативных антиоксидантных систем [8,12]. У человека ген, кодирующий синтез СОД, локализован в 21-й хромосоме. При сохраненной активности каталазы активность СОД не подавляется.

В нормальных условиях у человека содержание ферментных антиоксидантов не зависит от возраста, пола, массы тела. В то же время при различных патологических состояниях концентрация и активность ферментов антиоксидантной системы может изменяться в различных направлениях.

Как известно, главной дышащей органеллой клетки является митохондрия, содержащая большое количество активных ферментов и коферментов в дыхательной цепи и являющаяся потенциальным источником свободных радикалов при одноэлектронном восстановлении кислорода [32,33,34,35]. В связи с этим митохондрии обладают последовательной системой защиты от активных форм кислорода, включающей следующие этапы:

1. Поглощение кислорода активной цитохромоксидазой, обеспечивающей четырехэлектронное восстановление кислорода с образованием воды.
2. Реокисление О₂^- в кислород под действием окисленного цитохрома с, десорбированного с внутренней митохондриальной мембраны в межмембранное пространство.
3. Трансформация О₂^- под влиянием СОД митохондриального матрикса в перекись водорода с последующей утилизацией перекиси при участии глутатионпероксидазы и каталазы в матриксе митохондрий.
4. Удаление активных форм кислорода в матриксе при участии токоферола, КоQH₂, аскорбита и других антиоксидантов [34,37].

Важнейшим антиоксидантом митохондрий является коэнзим Q₁₀, или убихинон (вездесущий хинон), содержащийся практически во всех тканях организма. Как известно, коэнзим Q₁₀ является переносчиком электронов в дыхательной цепи, в то же время эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеиды крови от перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки от окислительной модификации [17,20].

Индукция активных форм кислорода возникает и в процессе окислительно - восстановительных, оксигеназных реакций в микросомах, обладающих и определенным механизмом защиты от свободных радикалов.

В настоящее время известно более 1000 ферментов класса оксигеназ и около 1200 генов, кодирующих их структуру [25]. Оксигеназы, как известно, разделяются на диоксигеназы, внедряющие 2 атома кислорода в молекулу субстрата, и монооксигеназы, катализирующие реакции с включением одного атома в субстрат, в то время как другой атом восстанавливается до воды. Наиболее многочисленными являются монооксигеназые реакции с участием цитохрома Р-450 [10,25]. У человека суперсемейство цитохрома Р-450 представлено 57 функционально активными генами [42]. Монооксигеназные реакции играют важную роль не только в инактивации ксенобиотиков, но и в метаболизме витаминов, жирных кислот, нейротрансмиттеров, стероидных гормонов и др. соединений [10,25]. В настоящее время очевидно, что образование активных форм кислорода происходит и в процессах микросомального окисления.

Установлено, что в качестве восстановителя в монооксигеназных реакциях участвует НАД•Н или НАДФ•Н. Предполагается, что образование активных форм кислорода возможно при участии «НАДФ•Н - цитохром Р-450 - редуктаза → цитохром в₅», а также при распаде реакционных пероксо- (Fe³⁺ - О₂^-) и гидропероксокомплексов (Fe³⁺ - НО₂), (Fe²⁺ - НО₂). Продукция активных метаболитов кислорода зависит от изоформы Р-450, рН среды, концентрации кислорода, наличия восстановителей и субстрата окислителя [7,25].

В связи с постоянным образованием свободных радикалов микросомы обладают специализированными системами антиоксидантной защиты:

1. во-первых, активные формы кислорода (АФК) вызывают деградацию определенных изоформ цитохрома Р-450, инициирующего образование свободных радикалов;
2. во-вторых, АФК вызывают экспрессию генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты клеток [11,14,24,25].

Касаясь особенностей функционирования ферментного звена антиоксидантной системы, следует отметить, что реакции дисмутации супероксид анион - радикала и разложения перекиси водорода экзотермичны, а катализирующие эти реакции СОД и каталаза не нуждаются в кофакторах, что делает их активность не зависящей от функционирования других клеточных структур. СОД ускоряет спонтанную реакцию в 200 раз.

Обнаружено несколько изоэнзимных форм СОД, отличающихся строением активного центра. У эукариотов Cu-, Zn-содержащая СОД локализуется в основном в цитозоле эритроцитов, в межмембранном пространстве митохондрий, в цитоплазме и ядре нервных клеток. Фермент чувствителен к цианиду, представляет собой металлопротеид с ММ 32000-33000, состоит из двух субъединиц, каждая из которых связывает 1 атом Cu и 1 атом Zn [12,31].

Mn-СОД локализована в митохондриях печени и миокарда эукариот, вблизи анионных каналов. Для микроорганизмов характерны железосодержащий и марганецсодержащий изоферменты. Mn-СОД состоит из 4 субъединиц с ММ 20 000 каждая, механизм действия энзима, вероятно, подобен действию Cu-, Zn-СОД-фермента, то есть металл в активном центре попеременно меняет свою валентность: Mn³⁺, Mn²⁺ [2,12,22,23,27].

Супероксиддисмутазную активность могут проявлять комплексы меди с аминокислотами и пептидами, а также многие медьсодержащие белки.

Описанные выше изоферментные формы СОД являются внутриклеточными ферментами, в межклеточной жидкости (плазма крови, лимфа, синовиальная жидкость) они разрушаются в течение 5-10 минут. В то же время обнаружена экстрацеллюлярная высокомолекулярная форма СОД (ММ 120 000 Д), хорошо связывающаяся гепаринсульфатом гликокаликса эндотелиоцитов, локально защищает их от свободных радикалов. Экстрацеллюлярная СОД не связывается с лейкоцитами и эритроцитами, не участвует в регуляции продукции активных форм кислорода гранулоцитами в процессе киллинга [13]. Эктрацеллюлярная СОД локально защищает эндотелиоциты от повреждения активными радикалами кислорода [28,29].

СОД существенно ускоряет дисмутации супероксид анион-радикала. Однако, несмотря на высокую специфичность фермента, при определенных условиях Cu-СОД может взаимодействовать с перекисью водорода и выступать в качестве прооксиданта.

В последние годы были синтезированы модифицированные препараты СОД и каталазы, ассоциированные с иммуноглобулинами, сывороточным альбумином, высокомолекулярными спиртами, в частности, полиэтиленгликолями, что обеспечивало стабильность ферментов и длительность их циркуляции в крови [26]. Подобные ассоциированные формы фермента нашли применение в эксперименте при эндотоксикозе, инфаркте миокарда, региональной ишемии, ожогах кожи, а также при стрессовых и воспалительных повреждениях тканей [1, 15, 18, 21, 22, 23, 26].

Церулоплазмин или голубая феррооксидаза - гликопротеид сыворотки крови, образующийся в печени, катализирует реакцию:

4Fe²⁺ + 4H+ O₂ → 4Fe³⁺ + H₂O,

способствует окислению полиаминов, полифенолов, аскорбиновой кислоты, возможно, участвует в транспорте меди. Прямая антиоксидантная функция определяется супероксиддисмутазной и ферриоксидазной активностью, а непрямые антиоксидантные свойства связаны с окислением Fe²⁺ и аскорбината, потенциальных источников супероксидного анион-радикала. Это основной реактант острой фазы воспаления [16].

Как указывалось, в процессе дисмутации супероксидного анион-радикала образуется перекись водорода, восстанавливаемая до воды в основном каталазой и глутатионпероксидазой [12,22,27].

Каталаза - хромопротеид с ММ около 240 000 Д, состоит из 4 субъединиц, имеющих по одной группе гема, локализуется в основном в пероксисомах, частично - в микросомах и в меньшей мере - в цитозоле. Полагают, что каталаза не имеет высокого сродства к перекиси водорода и не может эффективно обезвреживать это соединение при низких концентрациях, имеющихся в цитозоле. В пероксисомах, где концентрация перекиси водорода высока, каталаза активно разрушает ее.

Разложение перекиси водорода каталазой осуществляется в два этапа:

Fe³⁺-каталаза + 2 H₂O₂ → окисленная каталаза + H₂O₂ → Fe³⁺-каталаза + H₂O₂ + O₂.

При этом в окисленном состоянии каталаза работает как пероксидаза. Субстратами в пероксидазной реакции могут быть этанол, метанол, формиат, формальдегид и другие доноры водорода [12,22,27].

Следует отметить, что около 0,5% кислорода, образующегося в результате разложения перекиси водорода, возникает в возбужденном, синглетном состоянии и таким образом в процессе разложения перекиси водорода вновь генерируются активные формы кислорода.

Активности каталазы и СОД коррелируют между собой, что может быть связано с переключением потока электронов с одной цепи транспорта на другую. В этих условиях СОД и каталаза действуют как звенья одной системы утилизации кислорода, размещенные в разных участках клетки.

Максимальная концентрация каталазы обнаружена в эритроцитах [12,22,27,28,29].

Важнейшей системой инактивации свободных радикалов являются восстановленный глутатион и комплекс ферментов - глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы.

Глутатион синтезируется в печени, откуда транспортируется в различные органы и ткани, обеспечивает восстановление дисульфидных групп белков, дигидроаскорбиновой кислоты, с участием глутатионтрансферазы образует конъюгаты в печени с электрофильными соединениями и последующим выведением их с мочой [6,51].

Инактивация перекиси водорода в клетках обеспечивается также глутатионпероксидазой (ГПО), последняя является Se-содержащим ферментом, около 70% ее локализовано в цитоплазме и около 30% - в митохондриях всех клеток млекопитающих [19]. Глутатионпероксидаза - белок с ММ 84000-88000, состоит из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает 1 атом Se.

Глутатионпероксидаза катализирует реакцию восстановления гидроперекиси с помощью глутатиона, обладает широкой субстратной специфичностью по отношению к гидроперекисям, но абсолютно специфична к глутатиону [30].

Сродство глутатионпероксидазы и перекиси водорода выше, чем у каталазы, поэтому первая более эффективно работает при низких концентрациях субстрата, в то же время в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями перекиси водорода, ключевая роль принадлежит каталазе. Последнее особенно четко продемонстрировано на эндотелиальных клетках.

В клетках млекопитающих, кроме Se-зависимой ГПО, выявлена ГПО без Se с ММ 39000-46000, катализирующая восстановление гидроперекисей органических соединений, в том числе и полиненасыщенных жирных кислот, но ее эффективность в отношении перекиси водорода чрезвычайно низка.

Стресс через a-адренергические рецепторы, цАМФ и протеинкиназу стимулирует активность ГПО [19].

Бесселеновая глутатионпероксидаза локализована в митохондриальных мембранах печени, почек, сердца, в то время как селеновая - в эритроцитах.

ГПО принадлежит активная роль в защите лизосомальных мембран от перекисного окисления [40,44].

ГПО элиминирует перекиси стеринов и нуклеиновых кислот, является адаптивным ферментом, активность которого регулируется продуктами липопероксидации и активными формами кислорода. Важным компонентом антиоксидантной системы является глутатионтрансфераза, ингибирующая инициацию ПОЛ и обезвреживающая токсические метаболиты ПОЛ. Фермент активируется через цАМФ. Тканевая ГПО, по мнению ряда авторов, представляет собой изоформу глутатионтрансферазы [11,19].

В клетках млекопитающих выделяют семейство мультифункциональных белков - глутатионтрансфераз, использующих глутатион для конъюгации с гидрофобными соединениями и восстановление органических перекисей. Эти ферменты локализованы в основном в цитозоле клеток. Основная функция глутатионтрансфераз в печени - защита клеток от ксенобиотиков и продуктов ПОЛ посредством их восстановления при участии глутатиона [23].

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ

Класс низкомолекулярных антиоксидантов включает разнообразные соединения, отличающиеся по структуре и источникам их образования. К ним относятся глутатион, аскорбиновая кислота, мочевина, мочевая кислота, низкомолекулярные антиоксиданты липидной фазы [4,5,9,36,51].

Важную роль в инактивации свободных радикалов отводят внутриклеточным и внеклеточным ловушкам, обеспечивающим обрыв цепи свободнорадикального окисления [38,39,48].

Эффективными «перехватчиками» радикалов являются фенольные антиоксиданты, в частности, простые фенолы, нафтолы и окси-производные других ароматических соединений. В настоящее время выделено несколько тысяч фенольных соединений, среди которых выраженным антиоксидантным эффектом обладают витамины Е и К, убихиноны, триптофан и фенилаланин, а также большинство растительных и животных пигментов, в частности, каротиноиды, флавоноиды, фенокарбоксильные кислоты [43,45,46,47].

Фенольные антиоксиданты (ликопен, каротины, билирубин и a-токоферол) служат ингибиторами супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода, гидроксильного радикала [24,25].

Значение неферментных низкомолекулярных антиоксидантов трудно переоценить, особенно в условиях окислительного стресса. Когда возникает быстрое истощение конститутивного пула ферментов свободными радикалами и необходимо значительное время для их синтеза de novo [10,14,21].

Большое биологическое значение для человека имеет антиоксидант - a-токоферол. он жирорастворим, его основная локализация - гидрофобный слой биологических мембран; инактивирует главным образом радикалы жирных кислот.

Около 50% клеточного токоферола локализовано в ядре, 30% - в мембранах митохондрий, 20% - в микросомальной мембране.

Недостаток витамина Е способствует деструкции мембран и экскреции креатина с мочой. Витамин Е - мощный антимутаген, в физиологических концентрациях является регулятором тканевого дыхания, а антиоксидантные свойства его проявляются при 10-15-кратном повышении этих доз [39]. Кроме a-токоферола, в клетках содержатся водорастворимые антиоксиданты, в том числе аскорбат, которые реагируют с более широким спектром свободных радикалов и поддерживают содержание токоферола.

Аскорбиновая кислота может выступать в качестве донора и акцептора ионов водорода благодаря наличию в структуре двух фенольных групп, ее антиоксидантные свойства характеризуются широким спектром инактивирующего действия на различные свободные радикалы. Аскорбиновая кислота превосходит другие антиоксиданты плазмы крови в защите липидов от перекисного окисления [37].

Обращает на себя внимание тот факт, что в присутствии ионов Fe или Cu аскорбиновая кислота становится мощным прооксидантом.

Антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты связаны с ее оксиредуктазными переходами. Теряя атом водорода, аскорбиновая кислота превращается в радикал - монодегидроаскорбиновую кислоту, проявляющую прооксидантный эффект, потеря еще одного атома водорода приводит к образованию дегидроаскорбиновой кислоты. При этом участвует фермент, содержащий медь - аскорбатоксидаза [50,51].

Известно, что аскорбиновая кислота восстанавливает продукт окисления токоферола - a-токофероксид в a-токоферол. Витамины P и C также восстанавливаются. Аскорбиновая кислота более стабильна в присутствии метилметионина, обеспечивающего не только восстановление дегидроаскорбиновой кислоты, но и полноценность функционирования глутатионового звена антиоксидантной системы. Аскорбат играет важную роль среди водорастворимых антиоксидантов в защите липопротеидов крови [12,22,27].

Важная роль в антиоксидантной защите организма отводится SH-содержащим соединениями, к числу которых относятся помимо трипептида - глутатиона цистеин, цистин и метионин.

SH-соединениям отводится ведущая роль в защите клеток от радикала OH^•. В связи с коротким периодом жизни и радиусом диффузии OH^• в биологических системах указанное соединение не подвергается ферментативной инактивации и в то же время может оказать сильное цитотоксическое и мутагенное действие, которое определяет значимость SH-содержащих соединений - активных перехватчиков OH^•-радикалов.

При различных стрессовых воздействиях, под влиянием эффектов токсических и ферментативных факторов патогенности различных инфекционных возбудителей, в частности, чумы, анаэробной газовой инфекции, стрептостафилококковой групп бактерий, наблюдается обратимая окислительная модификация SH-групп, приводящая к увеличению дисульфидных групп, что является типовой неспецифической реакцией организма на действие экстремального раздражителя [41].

Однако изменение соотношения восстановленных и окисленных тиогрупп в сторону преобладания последних изменяет состояние проницаемости клеточных мембран, их адгезивные свойства, приводит к резкому угнетению функции серосодержащих ферментов или коферментов (липоевой кислоты, коэнзима А, глутатиона), нарушению работы тиоловых металлопротеидов (цитохром P-450), ряда гормональных рецепторов и факторов транскрипции [42].

Антиоксидантные свойства глутатиона определяются как непосредственным взаимодействием с АФК и обменными реакциями с дисульфидными связями, так и функционированием ряда ферментов глутатионового цикла, из которых главная глутатионпероксидаза и глутатион - S - трансфераза [51]. Глутатион играет важную роль в антиоксидантной защите не только при гипоксических, но и гипероксических состояниях, ограничивающих свободнорадикальное окисление. Глутатион обеспечивает формирование антиоксидантного потенциала в эритроцитах, кроветворных клетках, поддерживает пул восстановительного аскорбата [50,51].

Из биофлавоноидов наиболее изучены антиоксидантные свойства кверцитина и рутина, способных за счет ортогидроксилов фенольного кольца С быть донорами водорода. Биофлавоноиды гасят супероксидный анион-радикал, проявляют антиатерогенное, гипохолестеринемическое действие.

К низкомолекулярным антиоксидантам относятся мочевина и мочевая кислота. Как известно, образование мочевины осуществляется в орнитиновом цикле из аммиака, хотя источником мочевины могут быть гуанидиновые соединения. В эритроцитах мочевина связывается с гемоглобином, в сыворотке крови - с альбумином; она легко проникает через гистогематический барьер. Антиоксидантный эффект мочевины связан со стабилизацией мембран и модификацией ферментов, тем самым сокращая число железосодержащих центров перекисного окисления липидов [9].

Окислительно-восстановительные реакции мочевой кислоты тесно связаны с аскорбиновой кислотой. Мочевая кислота, как и аскорбат, способна вступать в обменные реакции с АФК, ингибировать ПОЛ, оказывает выраженный протективный эффект по отношению к Fe- и рН - индуцированному окислению аскорбата в сыворотке крови [6].

Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что в целостном макроорганизме находятся в динамическом равновесии системы генерации свободных радикалов, в частности, свободных форм кислорода, и антирадикальной, антиоксидантной защиты.

Нарушение этого взаимодействия нередко приводит к дестабилизации биологических мембран, активации процессов липопероксидации, расстройствам гемостаза, фибринолиза, активации каликреинкининовой системы, системы комплемента, нарушению васкуляризации, оксигенации и трофики тканей, потенцированию специфических цитопатогенных эффектов воздействия бактериальных токсинов. Антиоксиданты блокируют активацию протоонкогенов, нормализуют иммунный статус [16,40].

Ослабление антиоксидантной защиты клеток может быть вызвано недостаточным поступлением в организм неферментных антиоксидантов, в частности, a-токоферола. Недостаточное поступление в организм селена может быть одной из причин нарушения активности селензависимой глутатионпероксидазы, дефицит Cu²⁺ и Zn²⁺ резко снижают активность СОД и резко повышают чувствительность к оксидантному повреждению.

Следует отметить, что изменения активности антиоксидантных ферментов зависят от интенсивности образования активных форм кислорода (АФК): в случае умеренного возрастания АФК возникает, как правило, активация ферментного звена антиоксидантной системы, при чрезмерном возрастании уровня свободных радикалов нередко происходит, подавление ферментативного звена радикальной защиты клеток [16,21].

Как известно, в условиях окислительного стресса, развивающегося при гипоксии, ишемии, гипероксии, действии стрессовых раздражителей бактериальной природы - эндо-, экзотоксинов, ферментов и токсинов бактерий, ферментативная защита оказывает менее эффективное по сравнению с протекторным действием низкомолекулярных антиоксидантов [14,41].

Последнее обусловлено быстрой инактивацией конститутивного пула ферментов антиоксидантной системы свободными радикалами и значительным временем, необходимым для индукции их синтеза. В связи с этим повышается значимость низкомолекулярных антиоксидантов, что обусловлено их избыточным содержанием в клетках и биологических жидкостях, а также достаточно высокой миграционной способностью.

Однако при чрезмерном образовании инициаторов свободнорадикального окисления может истощиться пул и неферментных антиоксидантов, которые, выполнив роль ловушки свободных радикалов, превращаются в неактивные димерные и другие формы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989.- 368 с.
2. Богач П.Г., Курский М.Д., Кучеренко Н.Е., Рыбальченко В.К. Структура и функции биологических мембран. - К., Вища школа, 1981. - 336 с.
3. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972.
4. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. Т 6, №12. - С. 13-19.
5. Владимиров Ю.А., Оленев И.И. Суслова Т.Б. Потапенко А.Я. Механизмы перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны. - Биофизика. - Итоги науки и техники (ВИНИТИ) АН СССР. - М. - 1975. - Том 5. - С. 56-117.
6. Гаспарян С.А., Владимиров Ю.А., Шаров А.П. и соавт.// Вопросы экспериментальной и клинической хирургии печени и поджелудочной железы. М.: Медицина, 1970. - с. 222.
7. Герасимов А.М., Корнева Е.Н., Амелина Д.Ш. Моделирование взаимосвязи перекись - генерирующих и НАДФН - зависимых процессов. В сб.: Окислительные ферменты животной клетки и регуляция их активности. Тез. Всер. симп. Горький. - 1978. - с. 23-24.
8. Герасимов А.М., Гусев В.А., Брусков О.С. Влияние экзогенной супероксиддисмутазы и 1,4 - диазобицикло-(2,2,2) - октана на устойчивость мышей к острой кислородной интоксикации. - Бюлл. экспер. биол. мед. - 1977. - Том 83. - №2. - с. 147-150.
9. Гершенович З. С., Кричевская А.А. Лукаш А.И. // Мочевина в живых организмах / Ред. Бронивицкая З. Г. Ростов н/Д: Изд-во Ростов. гос. ун-та, 1970. - 84с.
10. Гуляева Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе / Л.Ф. Гуляева, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович. - Новосибирск, 2000. - 84 с.
11. Делянин Н.В., Герасимов А.М. Механизмы антиоксидантной защиты организма при изменении режима кислородного обеспечения. // Материалы международной научной конференции. Гродно. - 1993. - с.18-19.
12. Дмитриев Л.Ф., Иванова М.В., Давлетшина Л.Н. //Биохимия. - 1993. - Т. 58, N 2. - C. 255-260.
13. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. //Успехи соврем. биологии. - 1993. - Т. 113, вып.1. - С. 71-81.
14. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б. Меньщикова. - М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 343с.
15. Игнарро Л.Дж. // актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии / под ред. Э.В.Недашковского - Архангельск-Тромсе, 1997. - С. 266-269.
16. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека. Медицинская Газета «Здоровье Укранины», выпуск № 192 «Новости медицины».
17. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М. - 2002. - с. 15-22.
18. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.
19. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И. // Успехи соврем. Биологии 1989. - Т. 107. - №2. - с. 179.
20. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М. - 2002. - с. 3-7.
21. Кения М.В., Лукши А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе //Успехи соврем. биол. - 1993. -Т. 113. - вып. 4. - С. 456-469.
22. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: «Мир», 1999. - с.390-422.
23. Логинов А. С, Матюшин Б. Н. Цитотоксическое действие активных форм кисло­рода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии //Пат. физиол. и экспер. терапия. - 1996. - N 4. - С. 3-6.
24. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. - М.: Наука, 1982. - С. 298.
25. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях. Бюллетень СО РАМН, №4 (118), 2005. - с.7-12.
26. Максименко А.В. Модифицированные препараты супероксиддисмутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких //Успехи соврем. биол. - 1993. - Т. 113, вып. 3. - С. 351-363.
27. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. //Биохимия. - 1998. - Т. 63.,вып. 7. - С. 992-1006.
28. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. - Новосибирск: Наука, 1981. -168с.
29. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д. Активация макрофагов. // Успехи современной биологии. - 1990. - Т. 109. - Вып. 3 - с. 352-369.
30. Меньщикова Е.В., Зенков Н.Н. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных оки­слительных процессов //Успехи современ. биологии. - 1993.-Т. 113,вып. 4. - С. 442-453.
31. Поберезкина Н.Б., Осинская Л.Ф. //Украинский биохим. журнал. - 1989.- Т. 61, N 2. - C. 14-23.
32. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал, 1996.№3 - с. 4-16.
33. Скулачев В.П. Альтернативные функции клеточного дыхания // Соросовский Образовательный Журнал, 1998. №8. - с. 2-7.
34. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский Образовательный Журнал, 1999. №9. - с. 1-7.
35. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. // Соросовский Образовательный Журнал, том 7, №6, 2001. - с. 4-10.
36. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. и реаниматол., 1998, №2, с. 50-57.
37. Сперанский С.Д., Неделькин А.Л., Сперанская Е.Ч., Зятьков И.П. //Тез. III Всесоюзного совещ. по хемилюминесценции. Рига. - 1990. - с.52.
38. Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом.// Рос. мед. ж. - 1998. - №2. - С.38-41.
39. Уклистая Е.А., Трубников Г.А., Панов А.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом. // Южно-российский журнал -1998. - №4. - с.94-98.
40. Цебржинский О.И. // Физиология и патология перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза - Полтава, 1992. - С. 120-142.
41. Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А., Понукалина Е.В., Киричук В.Ф. Липопероксидация и антиоксидантная система крови в динамике чумной и холерной интоксикации. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - №3.- с. 17-18.
42. Cytochrom P-450-mediated differential oxidative modification of proteins: albumin, apolipoprotein E, and CYP2E1 as targets/ D.W. Choi, B. Leninger-Muller, M. Wellman et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2004. - Vol. 67.-P. 2061-2071.
43. Dansette P. M., Sassi A., Descamps C., Mansuy D. // Antioxidants in therapy and preventive medicine. N.Y.: Plenum press, 1990. - P. 209.
44. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. -1992. - 13. - P.341-390.
45. Frei B., Gaziano J.M. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation // J. Lipid Res. - 1993. - 34. - Р. 2135-2145.
46. Frei B. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press.- 1993.
47. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. - 1988. - 551. - Р. 17-33.
48. Munzel N.,Sayegh H.,Freeman B.A. et al. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A newel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.// J. Clin. Invest. - 1995 - Vol.95, №1 - P.187-194.
49. Regina Brigelius-Flohe, Frank J Kelly, Jukka T Salonen, Jiri Neuzil, Jean-Marc Zingg and Angelo Azzi . Витамин E: современные данные и будущие исследования / American Journal of Clinical Nutrition. - 2002. - Vol. 76. - No. 4. - Р. 703-716.
50. Stocker R., Frei B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma. In: Sies H. ed. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. - 1991. - P.213-243.
51. Weiss S. // Acta phisiol. scand. 1986. - V. 126. Suppl. 548. - P. 9.