В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, ибо некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам.
Вспомогательные вещества в таблетках по своему назначению делятся на наполнители (разбавители), связующие (склеивающие), разрыхляющие (дезинтегранты), антифрикционные (скользящие и смазывающие). Кроме того, применяются вещества, входящие в состав покрытия таблеток, в частности вещества из группы красителей.
В настоящее время химической промышленностью выпускается достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ для фармацевтического производства.
1. Наполнители (разбавители)
Наполнители применяются для обеспечения необходимой массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они могут проявлять также связующие и улучшающие скольжение свойства (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски [1].
Микрокристаллическая целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ® PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel [3]:
- МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования;
- МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;
- МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ;
- МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости.
2. Связующие (склеивающие) вещества
Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.
Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.
Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма - производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма - производитель - BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов [2].
Повидоны / Поливидоны / Плаздоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы "К" - величины, характеризующей вязкость раствора:
|
Тип повидона |
Величина "К" |
Рекомендуемое содержание в таблетке, % |
|
Plasdone K-25; |
24-26 |
3-5 % |
|
Plasdone K 29/30; |
29-32 |
3-5 % |
|
Plasdone K-90; |
85-95 |
1-3 % |
|
Plasdone S-630 |
- |
5-7 % |
Фирмой BASF (Германия) выпускаются Коллидоны пяти типов с различной мо-лекулярной массой и разным гранулометрическим составом:
- Коллидон 12 PF («PF» - «pyrogenfreе» - «апирогенный»);
- Коллидон 17 PF;
- Коллидон 25;
- Коллидон 30;
- Коллидон 90 F («F» - от англ. «fein» - «мелкий»).
Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время Коллидон 25 с молекулярной массой 28000-34000 - идеальное связующее при использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности лекарственных веществ [3].
3. Разрыхляющие вещества (дезинтегранты)
Разрыхляющие вещества добавляют к таблеткам для улучшения их распадаемости в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождения лекарственных веществ с оказанием необходимого терапевтического эффекта.
Полиплаздон XL (средний размер частиц 100 m) и полиплаздон XL-10 (средний размер частиц 30 m) - поперечносшитые полимеры, применяемые в количестве 0,5-5 % при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования. Полиплаздоны находят применение в основном при изготовлении таблеток с водонерастворимыми лекарственными веществами (рифампицин, рокситромицин). Полиплаздон XL используется в основном при производстве крупных таблеток с содержанием лекарственного вещества в количестве 500 мг и более, в том числе таблеток, содержащих витамины, анальгетики. Полиплаздон Xl 10 удобен при изготовлении маленьких таблеток, а также капсул [3].
Коллидон CL (от англ. «cross linкed» - «сшитый полимер»), в количестве 2-5 % от массы таблетки обладает хорошими разрыхляющими свойствами, но следует учесть, что он не растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению растворителей, что определяет введение в таблетируемую массу в сухом виде [3,4].
Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, витаминосодержащие таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37 0С, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.
4. Вещества, входящие в состав покрытий
Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее востребованными являются пленочные покрытия, имеющие перед остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность приобретают дисперсные пленочные покрытия.
В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент, скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие Opadry II [3,5]. В его состав входят в качестве пленкообразователя -гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: - лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является - быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы.
Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим требованиям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Большаков В.Н. //Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. - 1991. - Ленинград. -- 48 с.
- Бюлер Ф. //Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. 2001. - С. 20-40.
- Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А., Галиуллина Т.Н. //Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. Учебно-методическое пособие по фармацевтической технологии для иностранных студентов. - 2003. - Казань. -- 15 с.
- Кульфиус Т. //Связующие агенты при влажной грануляции. - 2001. - С 10-15.
- Lehmann K. //The use of aqueosus synthetic polimer dispersions for coating pharmaceutical dosage form. 1973. - P.126-136.