Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

В настоящее время в связи с бурным развитием технического прогресса и улучшением качества жизни человечеству удалось достичь внушительного увеличения средней продолжительности жизни населения, особенно в экономически развитых странах. Данное обстоятельство привело к увеличению частоты встречаемости онкологической патологии [17].

Ежедневно в нашей стране заболевают раком 1250 человек. За год эта цифра составляет около 450 тысяч человек при смертности в 300 тысяч. На диспансерном учете стоят более 2 миллионов пациентов онкологического профиля. Причем за последние десять лет этот показатель увеличился на 25,5%. И по самым оптимистичным прогнозам, еще через десять лет он увеличится на 15% по сравнению c сегодняшним днем [51].

По данным МНИОИ им. И.А. Герцина 30% онкологических больных с первые установленным диагнозом уже имеют генерализованный характер заболевания и являются инкурабельными, в результате чего противоопухолевое лечение оказывается неэффективным и таким больным назначаются симптоматические и паллиативные методы лечения [17].

Процесс образования метастазов рассматривается как проявление индивидуально различной реактивности организма и зависит от множества факторов: длительности существования первичной опухоли и её размеров, гистологической структуры, анатомических и функциональных особенностей пораженного органа, условий крово- и лимфообращения, возраста больного, иммунологического статуса, гормонального баланса и др. [53]. В целом склонность давать метастазы является признаком более злокачественного течения опухоли, ставшей более автономной. В настоящее время метастазирование злокачественных новообразований однозначно рассматривается не как простой механический процесс переноса злокачественных клеток, а как сложный, во многом неясный биологический процесс [11]. Не вызывает сомнения, что чем дольше существует в организме злокачественная опухоль, тем вероятнее появление метастазов [49, 11, 63]. Приблизительно 80% солидных опухолей формируют метастазы преимущественно путем проникновения опухолевых клеток в лимфатическую систему, и только 20% - через кровеносные сосуды [49]. Как правило карциномы метастазируютлимфогенным (и значительно реже - гематогенным) путем, тогда как саркомы образуют вторичные опухолевые узлы главным образом после попадания опухолевых клеток в кровеносное русло [63].

Заболеваемость и смертность при метастатических новообразованиях

В настоящее время частота встречаемости метастазов в головной мозг составляет от 10 до 20 случаев на 100 000 населения при различных локализациях [21]. При средней онкологической заболеваемости в мире, варьирующей в пределах от 300 до 500 случаев на 100 000 населения, получаемые цифры имеют глобальный характер [61, 21]. Метастазы в головной мозг составляют 20-30% всех интракраниальныхновобразований и не менее 8% от общего числа опухолей [20, 57] и эти цифры продолжают увеличиваться [18, 25]. В настоящее время заболеваемость вторичными опухолями ЦНС составляет 14 на 100 тысяч населения в год, то есть превосходит заболеваемость первичными опухолями ЦНС в 5-10 раз [10, 21, 69]. По данным аутопсии от 24 до 45% всех больных раком, имеют интракраниальные метастазы [57, 68]. Метастатическое поражение головного мозга - серьезное осложнение течения рака легкого, которое отмечается в 34-66% [10, 30]. По числу больных, у которых выявлены метастазы в головной мозг, рак легкого занимает ведущее место. Это связано с высокой заболеваемостью рака легкого и со значительной частатой метастазирования в мозг [4]. Внутримозговые метастазы в 10-22% могут быть первым проявлением заболевания [62]. При мелкоклеточном раке метастазы в головной мозг обнаруживаются в большинстве случаев в течении первого-второго года заболевания [55].

Нередко на момент осмотра данные пациенты имеют тяжелое общее состояние с угрозой развития смертельных для жизни осложнений, как со стороны организма, так и центральной нервной системы, низкий показатель качества жизни, нередко требуют экстренной госпитализации и незамедлительного лечения [64]. Согласно общестатистическим данным, медиана продолжительности жизни больных, не получающих лечения не превышает 1 месяц, при любом сочетании возможных методов лечения в среднем продолжительность жизни составляет 8-12 месяцев [62, 69, 70]. Порог двухлетней выживаемости преодолевают только 8%, а 5-летняя выживаемость составляет 2% [56, 58]. Качество жизни пациентов в течение всего этого периода времени в существенной степени зависит от выбранной тактики лечения [68, 69].

Злокачественные опухоли головы и шеи (ГиШ) занимают в структуре заболеваемости шестое место в мире и составляет 12,7 на 100 тыс. населения [40]. Среди пациентов злокачественными опухолями ГиШ в период с 1991 по 2006 год отмечена неблагоприятная тенденция к омоложению [1, 17]. В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют - 6%. Ежегодно в мире регистрируется 9,5 случаев смерти на 100 тыс. случаев от опухолей головы и шеи, в странах Европы 10,7 [65]. Чаще заболевают мужчины в возрасте до 60 лет, из них более 55,9% поступают на 1 этап лечения при наличии III-IV стадии. Недостаточная эффективность методик лечения применяемых при местнораспрастранённых формах приводит к тому, что 49,1% больных погибают в 1-й год после установления диагноза [1, 43]. Более 50% всех больных не доживает до 63 лет. Наиболее часто наблюдается плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, рото- и носоглотки, гортани и гортаноглотки, придаточных пазух и среднего уха [46, 71]. Несмотря на то, что данные новообразования можно отнести к опухолям наружной локализации, до 75% этой группы больных поступают в специализированные лечебные учреждения с местнораспространенным процессом - ТЗ-4 NO-3 МО. Это, в свою очередь, приводит к 40% смертности уже на первом году с момента постановки диагноза [54, 56]. Проблема лечения больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага на долю которых приходятся до 20% больных с впервые зарегистрированным диагнозом злокачественного новообразования является весьма актуальной и не решенной на сегодняшний день [22, 23, 44, 67]. Несмотря на то, что показатели заболеваемости данной категории пациентов превышают таковые при раке нижней губы, мочевого пузыря, пищевода, меланоме кожи, опухолях костей и мягких тканей и входят в первую десятку злокачественных новообразований, отношение к ним в различных онкологических учреждениях остается неоднозначным [23, 67].

Подавляющее большинство пациентов, 65-70% из этой категории, имеют метастазы плоскоклеточного рака, вероятный первичный очаг которых находится в области головы и шеи [66]. Несмотря на доступность визуального исследования органов головы и шеи, широкое распространение компьютерной и магнитно-резонансной томографии, эндоскопии, поиск первичной опухоли и на сегодняшний день остается нерешенной проблемой [41]. В отношении метастазов плоскоклеточного рака сложился определенный алгоритм лечения, при других морфологических подтипах метастазов единодушие в тактике лечения на сегодняшний день отсутствует [54, 66, 71].

Прогноз у пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага не всегда неблагоприятный [23, 65]. Лучшие результаты 5-летней выживаемости отмечены у больных с изолированными метастазами в паховых - 63,2%, подмышечных - 64,2%, шейных - 47% лимфатических узлах, получавших специальное лечение. Выживаемость выше у больных с изолированными метастазами, по сравнению в группе пациентов с множественными метастазами в лимфоузлах и сочетанным поражением лимфоузлов и/или органов. [45, 71]. Наилучшие результаты 5-летней выживаемости отмечаются в группе больных с метастазами плоскоклеточного рака различных локализаций, наихудшие - в группе больных с метастазами железистого и светлоклеточного рака [22, 23, 65, 67].

Лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения больных со злокачественными новообразованиями, некоторыми системными и неопухолевыми заболеваниями [2, 7, 59]. Как самостоятельный метод или в сочетании с хирургическим или с химиотерапией лучевая терапия показана и эффективна более чем у 70% больных со злокачественными опухолями [6, 50].

Лучевая терапия как самостоятельное пособие также имеет целый ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться лишь подведением суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей [3, 27]. При преимущественно метастазирующих злокачественных новообразованиях предпочтение отдается хирургическому вмешательству либо лучевой терапии, а иногда и обоих методов с химио- и гормонотерапией. Комбинированное химио-лучевое лечение применяется и при системных поражениях [52].

Врачи-онкологи, как правило, используют научно-обоснованный дифференцированный подход к выбору тактики лечения с использованием консервативных (химиотерапевтического и лучевого) методов и адекватного объема оперативного вмешательства у конкретного больного [31].

Понятие излечение пациента включает в себя две важных категории: первая из них и важнейшая - это излечение как биологическое понятие, т.е. уничтожение всей массы опухолей, и вторая - отсутствие или минимизация осложнений после проведенного лечения. Точный расчет совпадения этих двух параметров является одной из важнейших задач клинической радиологии вообще и лечения регионарных метастазов, в частности на шее, особенно - из-за опасности фиброза в зоне сосудисто-нервных пучков, что может привести к тяжелым последствиям, связанным с нарушением питания головного мозга. Исходя из сказанного, встает вопрос о точной радиологической дозировке излучения, которая была бы одновременно достаточной для разрушения метастазов и не приводила при этом к развитию лучевых повреждений нормальных тканей.

Первостепенной задачей лучевой терапии на протяжении всего периода ее применения является соблюдение основного радиотерапевтического принципа: максимальное повреждающее действие на опухоль и уменьшение лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани [2, 7].

В настоящее время бурно развивается раздел лучевой терапии, посвященный паллиативному лечению онкологических больных. Он направлен на обеспечение достойной жизни больных с распространенными, генерализованными формами опухолевого процесса [50].

Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 50% зависит от радиочувствительности опухоли, на 25% - от аппаратного оснащения и на 25% - от выбора рационального плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения.

Чувствительность любой злокачественной опухоли к излучению зависит от специфических особенностей составляющих ее клеток и в первую очередь от радиочувствительности ткани, из которой опухоль произошла [27].

В зависимости от происхождения по степени радиочувствительности все опухоли делят на 3 большие группы [5].

1 группа - опухоли высокой степени радиочувствительности. Сюда относят опухоли из кроветворной ткани - гемобластозы, включающие в себя лейкозы и злокачественные лимфомы, опухоли из половых клеток - семиномы, опухоли тимуса - тимомы, одна из наиболее злокачественных опухолей - мелкоклеточный рак легкого, недифференцированные раки, а также большинство опухолей, встречающихся в детском возрасте, типа нейробластомы, опухоли Вильмса или нефробластомы, саркома Юинга.

К опухолям средней степени радиочувствительности относят плоскоклеточный рак. В эту же группу относят рак молочной железы, мочевого пузыря, онкогинекологические заболевания.

К опухолям низкой степени радиочувствительности или к радиорезистентным опухолям относят все соединительнотканные саркомы, типа остегенной саркомы, хондросаркомы, лейомиосаркома, рабдомиосаркомы и др., аденокарциномы желудочно-кишечного тракта, опухоли паренхиматозных органов, фолликулярный и папиллярный раки щитовидной железы, гипернефроидный рак почки, меланома, метастатические опухоли.

Одним из повышения эффективности лучевого воздействия является использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов [7, 14, 36].

В 1979 г. вышла первая монография CatterallM. и BewlyD. обобщающая опыт применения нейтронной терапии у онкологических больных. Основной клинический материал, накопленный авторами, был представлен больными с опухолями головы и шеи, раком молочной железы и другими локализациями. При использовании нейтронной терапии достигнута полная регрессия злокачественных опухолей в 66-82% случаев, наблюдалось более редкое возникновение рецидивов после лечения быстрыми нейтронами средней энергией 8,0 МэВ [59].

В настоящее время в мире накоплен значительный клинический опыт нейтронной терапии в практике лечения онкологических больных. Базовые радиобиологические и экспериментальные исследования доказали перспективность нейтронной терапии в лечении радиорезистентных опухолей [16, 33].

Принципиальным отличием нейтронной терапии от традиционных видов излучения является наличие радиобиологических преимуществ, позволяющих с успехом использовать ее в тех клинических ситуациях, где фотоны или электроны малоэффективны [28, 14, 31].

Достоинства плотноионизирующего излучения [24, 26]:

1. Нивилировка различий в радиочувствительности разных биологических тканей независимо от отдельных стадий клеточного цикла;
2. Более высокий выход двунитевых разрывов ДНК при менее выраженной из способности к репарации;
3. Меньшая зависимость эффекта поражения от степени кровообращения опухолевых тканей.

При воздействии на ткани нейтроны захватываются ядрами атомов, что приводит к нарушению их структуры и сопровождается испусканием a- или b-частиц и g-квантов. Кроме того, при ядерных превращениях освобождаются ядра отдачи, которые обладают большой энергией, производят высокую ионизацию среды. Их ионизирующая способность близка к ионизирующей способности a-частиц. Однако поражающее действие нейтронов значительно выше вследствие их большой проникающей способности. При облучении нейтронами в клетке возникает одномоментный разрыв ДНК, что приводит к ее гибели. Так как гибнут не только опухолевые, но и здоровые клетки, для нейтронов характерен высокий процент лучевых повреждений [26, 31, 59]. Из всех видов ионизирующего излучения быстрые нейтроны обладают наибольшей радиационной опасностью [28, 31].
Быстрые нейтроны лучше замедляются на ядрах легких элементов (вода, парафин, жировая ткань. Следовательно, поглощенная доза оказывается большей в жировой ткани, что приводит к лучевым повреждениям [34]. Поэтому, одной из проблем дистанционной нейтронной терапии является развитее тяжелых поздних местных лучевых осложнений, что объясняется особенностями биологического действия этого вида излучения [16, 32]. В результате чего, использование нейтронов требует очень высокой квалификации радиотерапевтов, посколько незнание особенностей действия нейтронов, отсутствие надлежащего планирования и дозиметрического контроля, применение неадекватных методик лечения может приводить к развитию тяжелых лучевых осложнений у больных.[12, 59, 60].

Перспективным путем преодоления этого недостатка является использование смешанной нейтронно-фотонной терапии [29, 36, 60].

Использование подобных схем лучевой терапии позволяет сохранить многие преимущества чисто нейтронного облучения и избежать или ослабить его недостатки, что дает возможность резко расширить контингент больных, получающих лучевое лечение, включающее нейтроны [6, 9, 16, 37].

В Российской Федерации первые исследования по применению нейтронной терапии в онкологии начались в 1983 г. в городе Томске на базе циклотрона У-120 совместными усилиями ученых НИИ онкологии ТНЦ АМН СССР и НИИ ядерной физики при Томском политехническом институте [19, 36].

На основе результатов применения лучевой терапии быстрыми нейтронами с энергией 6,3 МэВ были разработаны схемы и программы лечения пациентов со злокачественными образований различных локализаций [35, 47].

Оптимальным вариантом для нейтронной терапии явились следующие локализации: опухоли слюнных желез, местнораспространенные формы рака щитовидной железы, полости носа и околоносовых пазух, больные с одиночными метастазами, с рецидивами злокачественных новообразований [16, 40, 48]. Менее эффективным было использование при раке ротоглотки и слизистой оболочки полости рта из-за раннего развития острых лучевых реакций слизистых, что не позволяло довести очаговую дозу до необходимого уровня. Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи проявляли выраженную кожную реакцию. Больные с одиночными метастазами явились клинической моделью, на которой полярографическим методом измерялось напряжение кислорода в опухоли в условиях применения различных режимов нейтронной терапии [38, 39].

Разработан способ и определены показания к проведению нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными местно-распространенными и радиорезистентными формами местных рецидивов РМЖ [9, 39].

Двадцатилетний опыт лучевой терапии быстрыми нейтронами в НИИ онкологии показал, что нейтронная терапия эффективна при лечении онкологических больных определенных локализаций с выраженными признаками первичной резистентности к фотонной терапии или приобретенной в результате проведения лучевой терапии редкоионизирующим излучением. Это неглубоко расположенные опухоли области головы и шеи, первичные местнораспространенные формы рака молочной железы, местные рецидивы рака молочной железы, метастазы, при которых высокая эффективность плотноионизирующего излучения была доказана проводимыми клиническими испытаниями [38, 39].

С 1985 г. нейтронная терапия применяется в городе Обнинске Калужской области. Исследования по терапии быстрыми нейтронами проводятся в рамках сотрудничества двух научных центров: Физико-энергетический институт и Медицинский радиологический Научный центр РАМН. В ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития были впервые разработаны и успешно использованы при лечении больных местнораспространенными формами злокачественных опухолей лечебные технологии, включающие быстрые нейтроны реактора [42]. Осуществлена терапия около 500 больных различными новообразованиями головы и шеи, молочной железы, саркомами с помощью сочетанной гамманейтронной терапии. Новизна и перспективность разработанной в Обнинске высокой радиологической лечебной технологии, включающей плотноионизирующее излучение, заключается в том, что позволяет реализовать как конформное облучение опухоли, так и радиобиологические преимущества нейтронов по сравнению с фотонным излучением [13, 14]. В результате использования такого метода пятилетняя безрецидивная выживаемость больных местнораспространенным раком гортани после радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии составила 63% по сравнению с 43% при традиционной лучевой терапии [14, 42].

Накопленный клинический опыт свидетельствует о перспективности такого лечения опухолей, особенно молочной железы, головного мозга, гортани, органов полости рта и ротоглотки. Наибольшая эффективность достигается, когда раковые клетки вначале подвергаются гамма, а затем нейтронному облучению [50].

В результате работы центра было доказано, что использование сочетанной фотонно-нейтронной терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы III-IV ст. позволяет существенно улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения, не снижая при этом качества жизни пациенток [15].

Доказано, что наличие метастазов в лимфатические узлы шеи и степень регрессии опухоли в процессе лечения являются основными факторами, оказывающими негативное влияние на отдаленные результаты лечения. Выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы шеи составила 69,6 ± 9,6%, в то время как выживаемость больных без метастазов составила 89,9 ± 3,9%. Общая трехлетняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли была почти в два раза выше выживаемости больных с частичной регрессией - 90,6 ± 3,2 и 54,5 ± 15%, соответственно [46].

В 1999 г. был открыт Центр нейтронной терапии в Российском ядерном центре города Снежинска Челябинской области. Источником нейтронов с энергией 10-12 МэВ в Центре является генератор НГ-12И. поток нейтронов 1,5·10¹² нейтрон/с получают при бомбардировке тритиевой мишени, формируя составным коллиматором. Расстояние от источника до облучаемой поверхности 105 см лучевое лечение проводится в режиме мультифракционирования 0,3 Гр·2 раза в деньдо 2,4 Гр, что соответствует 14,4 Гр фотон-эквивалетной дозы.[7, 39].

За период с 1999-2010 год в Уральском центре нейтронной терапии курс лечения быстрыми нейтронами получили 1000 пациентов [32]. Основные локализации составили плоскоклеточный рак слизистой дна полости рта, языка, ротоглотки, гортани, гортаноглотки, носоглотки, носа, нижней челюсти, орбит, верхнечелюстной пазухи, опухоли головного мозга, метастазы рака при опухолях головы и шеи, лимфатические узлы шеи, головной мозг, опухоли слюнной и щитовидной железы [6, 8, 32].

Использование в курсе лучевой терапии высокоэнергетического пучка быстрых нейтронов, получаемых на нейтронном генераторе НГ-12И с энергией пучка нейтронов 14 МэВ, показало высокую эффективность лечения первичных и рецидивных злокачественных опухолей, в сравнении с возможностями конвенциальной лучевой терапии запущенных радиорезистентных форм [8, 31].

Таким образом, учитывая 27-летний опыт томских коллег по изучению эффективности пучка нейтронов , 15-летний опыт коллег из Обнинска использующих в лечении быстрые нейтроны реактора, результаты, полученные зарубежными коллегами и большой клинический материал, накопленный в Уральском центре нейтронной терапии - ярко демонстрируют успех применения быстрых нейтронов в онкологии и позволяют считать целесообразным продолжение исследований в данном направлении, особенно на базе использования источников нейтронов высоких энергий. Результаты исследований указывают на ряд преимуществ, а именно улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости без увеличения удельного веса лучевых реакций и повреждений. Впервые, на большом клиническом материале представлены результаты лечения больных, у которых распространенность процесса и форма опухоли не позволяли надеяться на положительный эффект.

Актуальной является проблема дозиметрического планирования нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, определение величин суммарных очаговых доз послеоперационного курса нейтронной терапии, лучевой нагрузки на соседние критические органы и ткани [12]. Отсутствуют данные об эффективной величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной терапии [26]. Немногочисленны сведения по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей, не разработаны методы их профилактики и лечения.

При большинстве опухолей многими авторами сегодня обсуждается уже не сам факт целесообразности и эффективности нейтронной терапии, а детали ее использования: концепция в определении оптимального режима фракционирования, показания к назначению в различных комбинациях комбинированного и комплексного лечения, четкое представление о последовательности применения. Особое звучание приобретают вопросы тактики при лечении ранних рецидивов после проведения конвенциальной лучевой терапии. Использование нейтронного излучения не заменяет и не противопоставляется развитию других способов лечения онкологических больных, а позволяет существенно расширить показания к лучевой терапии и увеличить ее эффективность.

Принимая во внимание выше перечисленное, а также неуклонный рост частоты онкологических заболеваний на фоне запущенности процесса, мозаичность оснащения онкорадиологических лечебных учреждений, немногочисленные (практически, только в двух центрах мира - Амстердам и Челябинск) исследования по изучению эффективности воздействия на злокачественную опухоль высокоэнергетических нейтронов, получаемых в нейтронных генераторах, следует считать необходимым продолжить научные исследования и практические разработки в сфере изучения эффективности нейтронного излучения в онкологии.

Список литературы

1. Аксель Е.М. // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2006. - Т.17, №3. - С 78-101. - Прил.1.
2. Артемова Н.А., Минайло И.И., Страх А.Г., Фидаро- ва Е.Ф., Казак Е.А. Объемное планирование лучевой терапии // Медицинские новости - 2005. - № 11. - С. 5-10.
3. Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Демидова Л.В. и соавт. Радиомодификация при лучевой терапии больных со злокачественными опухолями /Методические рекомендации. - М. 1996. - 11 с.
4. Бычков М.Б., Орел Н.Ф., Насхлетишвили Д.Р. Современные возможности лечения мелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии (М.). - 2001. - №6. - С. 757-761.
5. Ваганов Н.В., Важенин А.В. Медико-физическое обеспечение лучевой терапии. - Челябинск, 2004. - С. 22-30.
6. Важенин А.В., Рыкованов Г.Н. Уральский центр нейтронной терапии: История создания, методология, результаты работы. - М., 2008. - С. 13-27.
7. Первый опыт использования фотонно-нейтронной терапии: преимущества, проблемы / А.В. Важенин, М.В. Ва- сильченко, Г.А. Рыкованов, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, В.А. Матвеев, З.З. Мунасипов, Л.Е. Васильченко, Т.М. Шарабура, О.Н. Клюшина, Н.А. Абдулина, А.С. Доможирова // Вестник Российской академии медицинских наук. - М.: Медицина, 2002. - С. 51.
8. Нейтронно-фотонная лучевая терапия опухолей головного мозга // Вопросы онкологии / А.В. Важенин, А.С. Доможирова, М.В. Васильченко, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев, Э.П. Магда. - 2003. - Т. 49, №3. - С. 328-331.
9. Великая В. В.Эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2007.
10. Горбунов В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П. Консервативное лечение рака легкого - М.: Литерра, 2005. - 128 с.
11. Ганцев Ш.Х. Новое к теории метастазирование рака и подходам к его лечению // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - № 3 - С. 82-93.
12. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. Андронная терапия злокачественных новообразований // Вместе против рака. - 2005. - № 3.
13. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиологияАдронная лучевая терапия злокачественных новообразований / под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. 2010. - С. 408-427.
14. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, А.Ф. Цыб, А.С. Сысоев. - Обнинск, 2001. - 32 с.
15. Сочетанная фотонно-нейтронная терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы III и IV стадии / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, И.А. Смирнова, А.С. Сысоев, Г.Г. Аминов // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - №2-3.
16. Грибова О.В. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез: автореф. дис. ... канд. мед. - Томск, 2008.
17. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность от злокачественныхновообразований населения России и странах СНГ в 2004 г. // Вестн. РОЩ им. H.H. Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, №3. - С 45-77. - Прил.1.
18. Комплексная диагностика метастатического поражения головного мозга / М.Б. Долгушин, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин, Н.А. Костеников, А.Ю. Зайцева // Медицинская визуализация. - 2004. - №3.
19. Зырянов Б.Н. Дистанционная нейтронная терапия / Б.Н. Зырянов, Л.И. Мусабаева, В.Н. Летов, В.А. Лисин. - Томск: МЗД-во Том ун-та, 1991. - С. 300.
20. Канаев С.В., Дьяченко А.Д. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 15-24.
21. Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий А.С., Фу Р.Г., Крат В.Б. Метастические опухоли мозга / заседание № 504. - 2004.
22. Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. - М.: Триада-Х, 2002. - 136 с.
23. Комов Д.В., Комаров И.Г., Кочоян Т.М. Диагностическая и лечебная тактика при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / Заседание № 351 Метастазы опухолей без выявленного первичного очага 17 октября 2006.
24. Коноплянников А.Г., Саенко А.С. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей. V Российская онкологическая конференция. - М., 11.2001.
25. Константинова М.М. Лекарственная терапия солидных опухолей с метастазами в головном мозге // Современная онкология. - 2006. - Т. 8, № 4.
26. Костылев В.А., Наркевич Б.Я. Медицинская физика. - М, 2008. - С. 136-137.
27. Курпешев О.К., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология // Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей / под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. - 2010. - С. 13-26.
28. Мардынский Ю.С. Нейтроны в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований / Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов // Вопр. онкологии. - 1993. - Т.39, N4/6. - С. 153-161.
29. Мардынский Ю.С. Технологические проблемы использования исследовательских реакторов на быстрых нейтронах для лучевой терапии больных злокачественными опухолями / Ю.С. Мардынский, А.С. Сысоев, И.А. Гулидов и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1997. - №4. - С. 26-29.
30. Михина З.П., Бычков М.Б., Насхлеташвили Д.Р. Новое в терапии рака легкого / под ред. проф. Н.И. Переводчиковой. - М, 2003.
31. Мунасипов З.З. Организация и методика высокоэнергитическойфотонно-нейтронной терапии при лечении некоторых форм злокачественных новообразований: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003. - 127 с.
32. Мунасипов З.З., Важенин А.В., Лукина Е.Ю., Кузнецова А.И. Уральский центр нейтронной терапии. Итого 10-летней работы // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - №4. - С. 39-41.
33. Мусабаева Л.И., Лисина В.А. Нейтронная терапия злокачественных новообразований // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 2. - С. 45-47.
34. Мусабаева Л.И., Лисин В.А. Режим фракционирования дозы при лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ злокачественных опухолей различных локализаций // Применение нейтронов в онкологии. - Томск, 1998. - 72 с.
35. Мусабаева Л.И. Нейтронная терапия в онкологии // Медицинская радиология. - 1985. - №9. - С. 57-62,
36. Мусабаева Л.И Быстрые нейтроны в онкологии / под ред. Л.И. Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2000. - С. 188.
37. Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Жогина Ж.А., Великая В.В., Грибова О.В. Результаты нейтронной и нейтронно-фотонной терапии злокачественных новообразований отдельных локализаций //Сибирский онкологический журнал. - 2009. Приложение. - № 2. - С. 144-145.
38. Мусабаева Л.И., Лисин В.А. Нейтронная терапия - 20 лет // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - № 2-3. - С. 70-74.
39. Нейтронная терапия злокачественных новообразований / НИИ онкологи Том. науч. центра СО РАМН ; под ред. Л.И. Мусабаевой, В.А. Лисина. - Томск: Изд-во науч.-техн. лит., 2008.
40. Новиков В.Л., Мусабаева Л.И., Кииманюк З.А., Лисин В.Л. Опухоли полости носа и околоносовых пазух (новые технологии в лечении и реабилитации). - Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - С. 202.
41. Новик А.В., Моисеенко В.М. Диагностика и лечение опухолей неизвестной первичной локализации // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50, № 3. - С. 271-278.
42. Нейтронная терапия злокачественных опухолей в России / С. Таскаев // Энергия-импульс [Электронный ресурс]. - Электрон. Журн. - 2001. - Режим доступа к журн.: http: // www.inp.nsk.su/bnct/publics/Energyimpuls 2001/ energyimpuls.ru.html.
43. Поварова И.А. Психический статус больных после резекции или экстирпации гортани вследствиионкологического заболевания // Рос.оториноларингология. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 53.
44. Рудык А.Н. Тактика диагностики и лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Ха- санов // Академический журнал Западной Сибири. - 2007. - №2. - С. 51-52.
45. Рудык А.Н., Зинченко С.В., Хасанов Р.Ш., Хамидуллин Р.Г., Чернышев В.А. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №1 (37).
46. Семин Д.Ю. Комбинированное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (внутритканевая нейтронная терапия, дистанционная лучевая терапия,полихимиотерапия): дис. ... канд. мед. наук. - Обнинск, 2003.
47. Чойнзонов Е.Л., Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Жогина Ж.А., Великая В.В., Грибова О.В., Дорошенко А.В. 20-летний опыт нейтронной терапии на циклотроне - У-120 /// III съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. - Минск, 2004. - С. 354-355,
48. Чойнзонов Е.Л., Мусабаева Л.И., Авдеенко М.В., Грибова О.В. Комбинированное и лучевое лечение злокачественных новообразований околоушной слюнной железы // Российский онкологический журнал. - 2010. - №4.
49. Фильченков А.А. Лимфогенез и метастазирование опухолей // Онкология. - 2009. - Т.11 № 2 (40). - С. 94-103.
50. Цыб А.Ф., Гулидов И.А. Современное состояние лучевой терапии злокачественных новообразований // Терапевтическая радиология; под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. - 2010. - С.7-13.
51. Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С, Гулидов И. Современные методы лечения онкологических заболеваний // Экономика и медицина сегодня. - 2012. - №3.
52. Цыб А.Ф. Физико-технические, радиобиологические и клинические аспекты использования быстрых нейтронов реактора в лучевой терапии онкологических больных / А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Г.М. Обатуров и соавт. // Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей: труды Всесоюзной конференции. - Томск, 1992. - С. 8-12.
53. Чехун В.Ф. Метастазирование - QUOVADIS? // Онкология. - 2009. - т. 11, №2 (40). - С. 84-85.
54. Argiris A., Smith S.M., Stenson K. et al. Concurrent chemoradiotherapy for N2 or N3 squamous cell carcinoma of the head and neck from an occult primary // Ann Oncol. - 2003. - Vol. 14, №8. - Р. 1306-1311.
55. Armstrong P., Reznek R., Phillips R. Diagnostic imaging of lung cancer // In: Spiro S. Carcinoma of the lung. - 1995. - V. l, №. 1. - P. 162-180.
56. Boring C.C. Cancer statistics, 1994. CA / C.C. Boring, T.S. Squires, T. Tong // Cancer J. Clin. - 1994. - № 44. - P. 7-26.
57. Brem S.,Panattil J.G. // Aneraofrapidadvancement: diagnosisandtreatmentofmetastaticbraincancer // Neurosurgery (Suppl). - 2005. - vol. 57, №5.
58. Caron J.L. Dynamic stereotactic radiosurgery in the palliative treatment of cerebral metastatic tumors / J.L. Caron, L. Souhami, E.B. // Podgorsak J. Neurooncol. - 1992. - № 12. - P. 173-179.
59. Catteral lM. Fastneutronsin the treatment of Cancer / M. Catterall, D.K. Bewly. -London: Academicpress, NewYork, GruneandStratto, 1979. - 394 p.
60. Franke H. Clinical results after therapy with fast neutrons (dt, 14MeV) since 1976 in HamburgEppendorf / H. Franke, A. Hess, K. Schmidt // Stahlen-therapie. - 1985. - Vol. 161 №12. - Р. 776-783.
61. Gavrilovic I., Posner J. Brain metastasis: epidemiology and pathophysiology // J Neuro-Oncology. - 2005. - №75. - Р. 5-14.
62. Hall W.A., Djalilian H.R., Nussbaum E.S. et al. Long-term survival with metastatic cancer to the brain // Med Oncol. Nov. - 2000. - №17(4). - Р. 279-86.
63. Kaiserling E., Krober S., Gelleff S. Lymphatic vessels in the colonic mucosa in ulcerative colitis. - Lymphology, 200. - №36. - P. 52-61.
64. Khansur Т. Brain metastases from unknown primary site / Khansur Т., Routh A., Hickman B.J. / Miss. State Med. Assoc. - 1997. - Jul. 38:7. - Р. 238-42.
65. Mistry R.C., Qureshi S.S., Talole S.D. et al. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary: Outcomes and patterns of failure // Indian Journal of Cancer. - 2008. - № 8. - P. 54-58.
66. Nieder C., Gregoire V., Ang K.K. Cervical lymph node metastases from occult squamous cell carcinoma: cut down a tree to get an apple? // Int J RadiatOncolBiol Phys. - 2001. - Vol. 50, №3. - Р. 727-733.
67. Pavlidis N., Briasoulis E., Hainsworth J. et al., Diagnostic and therapeutic managemement of cancer of an unknown primary // European Journal Cancer. - 2003. - Vol. 39, №14. - Р. 1990-2005.
68. Prasad D. Gamma Knife Surgery and Microsurgery: a comparison of publishedresults // University of Virginia. - December 2002. - Р. 647-54.
69. Siomin V., Vogelbaum M., Kanner A. et al. Posterior fossa metastases: risk of leptomeningeal disease when treated with stereotactic radiosurgery compared to surgery // Journal of neuro-oncology. - 2004. - №67, 1-2. - Р. 115-21,
70. Soffietti R. Cerebral metastasis / Soffietti R., Ruda R., Nobile V. / Diagnostic and therapeutic features. - Recent. Prog. Med., 2000, ‘ 91, P. 327-331. Van de Wouw A.J., Jansen R.L., Speel E.J. et al The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review // Annas of Oncology. - 2003. - vol. 14, №2. - Р. 191-196.
71. Zuur C., Velthuysen M., Schornagel J., Hilgers F., Balm A. Eur Diagnosis fnd treatment of isolated neck metastases of adenocarcinomas. - SurgOncol. - 2002. - Var 28 (2). - Р. 147-52.