Важная проблема кардиологии – управление фрактальной размерностью (ФР) осцилляций в сердце, поставлена известными авторами Лоскутовым, Ардашевым, а также Флейшманом [1, 8]. Физически управление ФР осуществлялось [1] через хирургическую абляцию зон сердца, дающих избыточную хаотизацию его динамики. Это решало проблему тяжелых аритмий, и углубления ими кардиосклероза (КС). Научной новизной предлагаемого метода является «терапевтический» путь управления ФР – через сочетание нагрузочного и цитопротекторного (антивоспалительного) воздействия на метаболизм КМ. Целью работы является изучение, на базе математического моделирования патобиохимии, новых путей улучшения энергетики кардиомиоцитов (КМ) пептидотерапией и другими восстанавливающими КМ воздействиями, для купирования излишней хаотизации миокарда, и углубления ею КС. Задачи работы:
1) в работе впервые будет показано, что пути улучшения энергетики КМ становятся понятны через роль осредненной временной динамики углеводов и жиров [9] в динамике повреждения КМ хаотизацией, и в активации защиты от повреждений;
2) также будет показано, что изменение спектра хаотизации ведет не только к уменьшению развития КС, но и к промотированию обновления КМ; в физическом эксперименте этому отвечают данные успехов улучшения адаптации сердца методом прекондиционирования (ПК) [9];
3) в задачу работы также входит проведение «метаболической реконструкции» (проф. Е.Е. Сельков, США) ПК и защиты КМ. Предсказаниям модели отвечают подтверждения в клинике (Ардашев [1], Горбунов [2], Грец [3], Флейшман [7]).
Ч.1. Разработка и вывод биоиоинформационного блока для патобиохимической модели защиты КМ. Известно, что нормальная работа сердца опирается на периодические колебания, задаваемые синусным пейсмекером, а также на дополнительные тоны и медленную компоненту динамического хаоса [1, 6, 8] в миокарде, изучаемую физиологами и клиницистами при помощи так называемого коэффициента вариабельности [8]. При недостатке, и особенно при избытке хаоса (либо при недостаточном коэффициенте вариабельности) развиваются заболевания [1, 8]. Для купирования их нужно снижать ФР [1, 8]. Более тщательное изучение вопроса об управлении ФР в сердце требует привлечения нелинейных моделей энергетического метаболизма (ЭМ) клетки, разработанных ранее (А.М. Тараненко, Е.Е. Сельков [4–5]). Ключевым динамическим эффектом в этих моделях является синергетический «эффект депонирования» (ЭД) [4], взаимодействия быстрых периодических колебаний (минуты) субстратов ЭМ, например глюкозы, и медленных хаосных колебаний депо гликогена в ЭМ. Их огибающая имеет вид периодической квазисуточной циклики. Метод изучения осцилляций депо может иметь большое будущее в кардиологии. Это следует из того, что депо позволяет добиться буферного, адаптационного [6] эффекта к большим нагрузкам и повреждающим (воспалительным) стрессам, смягчая колебания субстратов и зависимых от них продуктов неполного окисления (ПНО). А, вследствие этого, и гипоксические, повреждающие эффекты в КМ сердца. Тренинг улучшает объем и регуляцию депо, а оно тогда лучше смягчает колебания ПНО и радикалов при ПК [9]. Такой механизм (буфера) дает, по нашему мнению, биохимиическую реконструкцию эффекта ПК. Что актуально для понимания активационных нагрузочных и антивоспалительных терапий в кардиологии, предлагаемых ниже в работе для предупреждения КС. Этот же буферный, защитный нелинейный эффект остается в силе для случая сезонных (осредненных) субстратных и энергетических колебаний (недели, годы) рассмотренного в работе. Изучение литературных данных [1, 8, 6] показывает, что в основе КС – возникновения нерабочих, спящих или рубцовых участков в миокарде, с динамикой избыточной хаотизации, усиливающей сердечную недостаточность, биохимически лежит ауто-воспалительный процесс. Соединительнотканные рубцы появляются на месте некроза КМ при участии иммунитета. Такая реакция иммунитета происходит при «неправильном» взаимодействии в медленных метаболических качелях депо углеводов (ДУ) и депо жиров (ДЖ) [9], что приводит [6] к появлению атипичных КМ с капельками жира. Ранее было показано [6], что для возникновения буферного депо-эффекта в сердце необходимы:
1) медленные сценарии (сезоны, годы) тренировки сердца циклическими упражнениями (Грец) – ходьбой, плаванием и т.п.;
2) с параллельным применением защиты его цитопротекторами (ЦП) [9] или пептидотерапией [2] от свободных радикалов при стрессе.
Если буфер снижает вариации колебаний ПНО, то, по данным [9] это обеспечивает условия ПК, антигипоксической тренировки, защиту сердца при больших нагрузках. Либо же, по данным [2] – условия для обновления клеток в сердце из стволовых клеток, и камбия. Оба эти процесса обеспечивают [6, 2] медленное восстановление (1–3 года) миокарда при КС и переход болезни из функционального класса (ФК) ФК3 (нестабильная стенокардия) в ФК1 (почти полное восстановление качества жизни больного [2]). В этой работе мы детальнее остановимся на том, что такой фазовый переход управляется параметром ФР. Мы обопремся здесь на то, что снижению хаотизации, уменьшению ФР отвечает рост так наз. параметра разнообразия (ПР) многообходных циклов (МЦ) [10] проф. Л.П. Шильникова – описывающего ЭД в нашей модели. В последнее время в приложениях моделей синергетики для моделирования физиологических процессов у человека в норме и патологии большее значение придается физиологической роли хаоса как для нормы, так и для патологии [1, 9]. «Здоровый» и «нездоровый» хаос отличаются по уровню ФР [1] динамической системы миокарда. ФР рассчитывается на основе записи биоритмов сердца. Как видим, эти новые вопросы математической динамики становятся актуальными для решения одной из центральных проблем в сердечных заболеваниях – проблемы КС. Подбор ФР, КР, прогнозируемого модельными расчетами в работе (см. Ч.2), позволит клиницистам изменить ФР миокарда и перевести сердце из больного состояния в почти здоровое, поднять выносливость сердца в 2 и более раз, перейти от работоспособности 1–3 ч к работоспособности 8 ч и более.
Роль жирных кислот в воспалении и кардиосклерозе. При гипоксическом стрессе и стрессах иной природы нарушаются правильные отношения между углеводным и жировым обменом в КМ. Избыток жирных кислот (ЖК) подавляет аэробный, а при развитии эффекта стресса и анаэробный гликолиз, что опасно снижает ЭМ клетки. ЖК откладываются в КМ в виде аномальных капелек жира [6], что приводит к нападению иммунной системы на аномальные клетки и к их аутоиммунной некротизации, с последующим фиброзом (замещением на нерабочую в насосной функции сердца соединительную ткань), КС. ЖК повреждают наружные мембраны КМ и мембраны их митохондрий [9], что также приводит к повреждению участков сердца путем некроза и апоптоза, с склерозом ткани в итоге. Пептиды запускают уборку таких повреждений [2].
Физиологические адаптации к стрессу (ПК, оновление), заложенные в модель. К КС – замещению мышечных клеток в участках сердца клетками соединительной ткани – приводят такие известные заболевания сердца, как ишемическая болезнь сердца, болезнь гипертонии (повышенного артериального давления), повреждающая миокард механически и биохимически, инфекционные миокардиты, поражающие участки сердца инфекциями (пример – инфекционные осложнения на сердце при болезни органов дыхания при гриппе). В целом заболевания сердца являются причиной 50–60 % смертности в развитых странах. Поэтому не нужно доказывать, что улучшение состояния больных при КС это высокоактуальная проблема. В классической медицине КС считался неизлечимым (необратимым) заболеванием. Речь могла идти только о поддержании больного в состоянии неухудшения основного заболевания, для чего обычно назначается лекарственное снижение количества приступов стенокардии (аритмии), добавочно и медленно склеротизирующих сердце. При редких и несильных приступах такой склеротизации практически не происходит. Лекарства, купирующие такие приступы (нитраты, β-блокаторы, ингибиторы Са и АПФ), описаны в литературе [1, 8]. В лечении заболеваний различных органов, в том числе сердца и мозга, постепенно в практику все чаще вводятся ЦП (например, предуктал МВ, мексидол, дигидрокверцитин, омегатрин, лецитин, атероклефит), защищающие мозг и сердце на клеточном уровне, а именно – ЭМ КМ и нейронов (энергопротекторы). При применении ЦП в первые час-три после инсульта, инфаркта, и в первые несколько суток и недель после обострения болезни происходит снижение процента некротизированных участков сердца или мозга [9] за счет:
1) снижения уровня повреждений ЭМ от вредного действия ЖК на гликолиз и системы антиоксидатной защиты МХ;
2) предупреждения за счет этого аутоиммунных воспалительных процессов, повреждающих сердце, провоцирующих КС.
Не подлежит сомнению и позитивное влияние ЦП на предупреждение частых приступов стенокардии, причины КС. ЦП это незаменимое профилактическое и защитное средство против вспышек процессов кардиосклеротизации и ее углубляющегося прогрессирования. Но в проблеме КС есть и другая интересная и новая в биомедицинской науке задача – восстановлении утраченных КМ [2], и смягчение или некоторое обращение [9] повреждений участков сердца при КС. В связи с этим нужно отметить, что кроме данных о ЦП, с одной стороны, с другой стороны, имеются также дополняющие их данные новой науки пептидотерапии [2]. А также данные курортологии о теплолечении и по методам лечебной физкультуры, применения методик циклических движений [3]. Все они показывают возможность определенного оновления ткани, и восстановления основной, насосной функции сердца. Несмотря на развитие постинфарктного КС (инфекционного, механического или аутоиммунного по генезу). Для объяснения действия ЦП прежде всего речь должна, по-видимому, идти об эффектах ПК (разминки). Часть клеток сердца при остром стресссе не погибает, а входит в шоковое состояние, и не способна участвовать должно в насосной функции сердца [9]. При лечении стенокардии лекарствами, ЦП и реабилитационных мероприятиях тренинга сердца после инфаркта [3] (или сердечного приступа – острого коронарного синдрома) эти клетки в ходе «разминки» возвращаются в нормальное состояние. В самом сердце заложено состояние (кондиция) к повышению адаптивности к нагрузкам. На базе нехватки О2 в воздухе развивается гипоксия тканей сердца и, как следствия их некротизация, и замещение клетками соединительной ткани – склеротизация. Но если имеется эффект запаса адаптивности, ПК, то нехватка кислорода в воздухе может парадоксально вызывать повышение согласованности работы участков сердца. И повышение адаптивных возможностей сердца к улучшению сердечного выброса при сокращении сердца. С расширением диапазона выносливости к нагрузкам. Сужение диапазона возможных нагрузок, как известно, является основной проблемой стенокардии. Нагрузочная стенокардия, слабая выносливость к физическим и температурным нагрузкам, есть следствие КС. Итак, переход от болезни к выходу из болезни физиологически возможен, как минимум, через эффекты ПК. В последние годы на базе использования стволовых клеток делаются успешные попытки заместительной терапии ткани сердца [6]. Это родит необычные возможности и перспективы не только стабилизировать КС в неухудшение состояния, но и лечить, обращать склеротические изменения. И таким образом восстанавливать качество жизни и возможности больного, серьезно утраченные через болезнь (выносливость снижается болезнью минимум в 2 раза, а если говорить о более широком диапазоне нагрузок, то в 6–8 раз и более). Клетки стволовой системы, вырабатываемые в костном мозге, а также их депо в виде клеток так называемого камбия в миокарде, могут быть активированы нагрузочными (циклическими повторами 102–104 раз [3]) или лекарственными (пептидными и антиоксидатными, ЦП) воздействиями, и превратиться (специализироваться) в клетки миокарда в его поврежденных стрессом участках. Такая активация возможна при помощи некоторых микроэлементов (Мg, Са, K, Сl), перекиси Н2О2, пептидов [2], гипоксического [9], электромагнитного, звукового, температурного воздействия, нагрузки.
Ч.2. Математическая модель энергетического метаболизма и управление ФР, КР
ЭМ клетки имеет в себе встроенный механизм саморегуляции – автоматическую смену режимов «труда и отдыха», процессов выработки энергии для клетки в форме особого вещества (АТФ). При этом ритмически то расходуются, в процессах так называемого катаболизма, депо клеток – гликоген, жирные кислоты, аминокислоты (для повышенной работы организма в дневное время). То запускаются противоположные катаболическим анаболические процессы ресинтеза, восстановления депо клеток из конечных продуктов катаболического пути (из лактата, пирувата, субстратов цикла Кребса, а также из запасов депо-антагониста – например, ДУ (D1) пополняется из ДЖ, из ЖК (D2) или депо аминокислот. Этот метаболический цикл является так называемым футильным циклом (ФЦ) [4]. Футильная (бесполезная) трата энергии АТФ возникает только при одновременном включении катаболического и анаболического направлений. Для клетки это как бы аналог короткого замыкания в электрических цепях в электротехнике – то, чего нужно всячески избегать. Для этого природа ввела регуляции в ФЦ. Эти регуляции организуют работу ФЦ во времени, благодаря ним включаются то катаболическое направление (активная работа человека в дневное время суток), то анаболиическое направление (восстановление клеточных депо углеводов и других депо во время отдыха и сна). Математический анализ цепочки биохимических превращений в прямом и обратном направлении можно свести [4-7, 10] к взаимодействию ключевого субстрата S c продуктом Р, причем субстрат S вырабатывается из депо D, его биохимического предшественика: D < == > S < == > P. Здесь двойные стрелки обозначают круговые процессы. Депо D физиологически мобилизуется, превращается в субстрат S, со скоростью V+D, а восстанавливается из продукта Р через превращение S в D со скоростью V–D. После проведения процедуры перенормировок на максимальные характерные значения переменных
х = S/S0, у = P/P0, z = D/D0,
получим систему из 3х обыкновенных дифференциальных уравнений:
dx/dt = v1 – v – μD vD;
ε dy/dt = v2 + v; dz/dt = μD vD. (1)
Здесь t = время (нормированное на суточный интервал), vD – нормированная нетто ско-рость превращений S и D
vD = v+D – v–D = βD (1/(κ + z))× ×(x/(δ + x) – β D хN1/(1 + хN1), (2)
где v1 – нормированная скорость притока субстрата в систему из внешних источников; v2 – нормированная скорость поступления продукта в блок выработки АТФ, в нагрузку системы работой; N1 = 2, 4, 8, 16, 32. В случае взаимодействия ДУ и ДЖ, кроме скорости v2 в уравнении для dy/dt появляется скорость взаимодействия ДУ и ДЖ v3 = ε1∙(y1 – y2), а вместо трех уравнений (1) появится шесть уравнений для переменных x1, y1, z1 и x2, y2, z2, где z1 и z2 – это нормированные ДУ и ДЖ. Скорость
v = v+ + v– = x – к y/(1 + ym),
n = 2, где к – нормированная максимальная скорость восстановления субстрата.
Условия на параметры, обеспечивающие физио и пато адекватность модели. Колебания в (1) требуют έ << 1 (скорость гликолиза достаточно большая, он еще не заингибирован ЖК). έ1 << 1 (вклад ДЖ меньше вклада ДУ), v1 < 0.5 или мало (состояние нормо- или гипогликемии). Нагрузки F ощутимы, но субкритичны к половинной (Гаркави) от максимальной скорости ходьбы, а антивоспалительные средства обеспечивают нормализацию анаболизма A и уравновешивание им катаболизма: 1 < βD < 6, где βD ~ F/A.
МЦ26. μD = 0,01, βD = 5,65, ε1 = 0,3
Качественный и численный анализ 6-мерной модели [7] дает результаты, близкие по сути нелинейным эффектам (ЭД) при анализе модели (1)–(2) [10]. Взаимодействие быстрого и медленного маятника описывается параметром βD из формулы (2). Физиологически рост βD ~ F/A. (за счет роста нагрузки F, и роста параметра А за счет применения пептидов и антивоспалительных средств, защищающих мембраны митохондрий и КМ) означает бо’льшую успешность процессов восстановления в ЭМ (в том числе и для гликогена в печени из ЖК жировой ткани), позволяющими осилить большие нагрузки, получить большую выносливость, защиту от стрессов. В определенном диапазоне параметра βD (βD > 5.3 при μD = 0,01) могут появляться МЦ Шильникова (рисунок) и странные аттракторы (СА) [10]. ФР СА или КР, как показывают численные расчеты, изменяется в модели с изменением параметров βD, μD, N, n, v1, v2, δ, κ, ε1. В области КР > 1 хаотизация снижается в значительной области нагрузок (таблица). Медики для снижения хаотизации в КМ могут в эксперименте пользоваться опорой на все эти параметры, в чем и заключается предсказательная сила модели. Если полагать, что болезнь и здоровье и фазовый переход болезнь à выход из болезни определяются рабочими диапазонами параметров ФР или КР (диапазон КР > 1), то модель предсказывает, что выход из болезни определяется:
1) снятием гиподинамии через субкритический медленный (сезоны) тренинг (изменяется скорость восстановления сил при нагрузке βD, в т.ч. за счет наращивания разминки сердца через ПК; увеличивается размер депо D ~ 1/μD, повышается регуляторная устойчивость депонирования (растет параметр N1 гормонзависимого от цАМФ накопления ДУ), увеличивается скорость (уровень) протекания энергоформирующих процесссов (n, k, κ));
2) важны антилипидемические процедуры – параметр ε1 (уменьшение переда-ния и низкокалорийная диета, применение ЦП и пептидов, ходьба, плавание, гипоксические тренировки). Важен параметр взаимодействия углеводного и жировых плеч έ1 = 0,1...0,4 (роль ЦП и пептидов здесь, и многомесячных нагрузок), и регуляция им участия ДУ и ДЖ в процессах некротизации (воспалительной гибели КМ), вызывающей последующий КС. Сведение задачи о выздоровлении к задаче о диапазоне ФР или КР есть решение ее в духе новой парадигмы в кардиологии об управления хаосом, как лечении сердечных патологий [8].
Изменение параметра КР = N с ростом параметра βD – отношения нагрузки F и параметра цитозащиты А. КР > 1 – область снижения хаотизации в модели цитозащиты
|
КР |
3 |
4 |
5 |
26 |
2 |
|
βD МЦN |
5,48–5,54 МЦ3 |
5,393–5,3945 МЦ4 |
5,509–5,52 МЦ5 |
5,65–5,7 МЦ26 |
5,4–5,9 МЦ1а и МЦ1б |
Выводы
1. Проведенное моделирование, показавшее уменьшение хаотизации и склеротизации, и усиление обновления клеток, путем управления КМ через параметры нагрузки (разминка) и антивоспаления (ЦП и пептиды) – позволяет клиницистам провести целенаправленный поиск новых методов борьбы с КС.
2. При этом биоинформационная реконструкции биохимических и пато механизмов в модели позволит глубже и уверенней понять полученные клиницистами (Горбунов, 2010, Флейшман, 2009, Грец, 2008) дополнительные ресурсы активационной пептидной, антиоксидантной и циклической терапии КС.