Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) является клиническим термином для описания гломерулярного заболевания с протеинурией, гематурией, эритроцитарными цилиндрами, которое сопровождается быстрой почечной функции и повышением креатинина в течение дней или недель. При биопсии почек выявляются полулуния, которые могут быть или первичным проявлением болезни, или следствием другого воспалительного процесса. Наиболее частые причины БПГН: идиопатический гломерулонефрит (ГН) с полулуниями, болезнь Шенлейн-Геноха, микроскопический полиартериит или полиангиопатия; системная красная волчанка, мембранопролиферативный ГН I типа, IgA-нефропатия, болезнь плотных депозитов, острый постстрептококковый ГН [2, 5].

Морфологическим эквивалентом БПГН в более чем 90 % случаев является экстракапиллярный ГН (ЭКГН), при котором происходит быстрое (менее чем за 6 месяцев) и необратимое (при отсутствии активного лечения) выключение функций почек с наступлением терминальной почечной недостаточности [5, 9]. При высокой активности люпус-нефрита (ЛН) с целью индукции ремиссии рекомендуются внутривенные введения циклофосфамида в сочетании с пульсами метилпреднизолона и пероральным преднизолоном в течение 6 месяцев [2, 4, 7]. В последние годы также обсуждается эффективность циклоспорина А (ЦсА), мофетила микофенолата (ММФ) в достижении и поддержании ремиссии ЛН [6, 7].

Лечение нефрита Шенлейн-Геноха (НШХ) до сих пор представляет собой предмет дебатов. Иммуносупрессивную терапию гдюкокортикостероидами (ГКС) рекомендуется назначать при тяжелых формах НШГ, в виде пероральных и/или внутривенных ГКС в сочетании с азатиоприном при нефротическом и нефритическом синдромах, циклофосфамида при БПГН в сочетании с антиагрегантами и антикоагулянтами [1]. Цитостатические препараты вызывают целый ряд серьезных побочных эффектов, в связи с чем в последние годы все чаще обращается внимание на назначение мофетила микофенолат [3].

Лечение IgA-нефропатии до сих пор остается предметом дискуссий, в частности, в отношении показаний к применению и выбора иммуносупрессивных препаратов. В последние годы при различных гломерулярных заболеваниях, в том числе и при IgA-нефропатии, стал исследоваться препарат с селективным иммуносупрессивным действием – мофетила микофенолат. Была показана эффективность этого препарата с минимальными побочными действиями [8, 9]. Подавляющее большинство публикаций касалось исследований у взрослых пациентов. Нами не найдено достаточного количества данных по оценке эффективности селективных препаратов (ЦсА и ММФ) в комбинированной терапии БПГН у детей.

Цель работы – определение морфологических форм, оценка эффективности комбинированной терапии и выживаемость у детей с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 13 детей с быстропрогрессирующим гломерулонефритом в возрасте 11,1 ± 2,4 лет, находившихся на лечении в отделении нефрологии Республиканской детской клинической больнице. Биопсия почки проводилась всем детям. Морфологическое исследование почечного биоптата включало три необходимых исследования: световую микроскопию (СМ), иммунофлюоресцентную (ИФ) и электронную микроскопии (ЭМ), которые проводились нефропатологами Сухановым А.В. (Москва), Воробьевой О.А. (Санкт-Петербург).

Чаще всего БПГН был идиопатическим (4–30,7 %) и на фоне люпус-нефрита – (5–38,5 %); IgА-нефропатия была причиной БПГН у 2 (15,4 %) детей, нефрит Шенлейн-Геноха – также у 2 (15,4 %).

Средняя продолжительность заболевания в основной группе составила 2,4 ± 2,2 мес. Постановка диагноза основывалась на наличии быстрого нарастания (в течение нескольких дней – 2 недель) уровня сывороточного креатинина независимо от клинических проявлений, но у большинства наших больных отмечалась бурная клиника: отечный синдром, артериальная гипертензия, активный мочевой осадок. Тем не менее, были случаи невыраженной клиники и даже отсутствия экстраренальных проявлений с изолированным прогрессирующим повышением креатинина сыворотки крови. У большинства детей (11) имел место нефритический синдром, у 2 – протеинурия и гематурия при отсутствии экстраренальных проявлений.

Результаты исследования и их обсуждение

У 5 из 13 пациентов БПГН протекал на фоне люпус-нефрита. Средний возраст детей составил 12,3 ± 0,9 лет, 2 мальчика и 3 девочки. Средняя длительность заболевания составила 2,3 ± 1,3 месяцев. У 2 детей люпус-нефрит дебютировал одновременно с сыпью: на лице (1) и бедрах и плечах (1) геморрагического характера, у 3 больных системной красной волчанкой протекала изолированно в виде поражения почек. У всех детей в дебюте отмечалась макрогематурия, отеки лица, нижних конечностей, асцит, артериальная гипертензия 157/110 мм рт. ст. Повышенные показатели креатинина (145 ± 22 мммоль/л), мочевины (10,5 ммоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была сниженной (41 ± 7,2 мл/мин). Анемия 1–2 степени была у всех пациентов, у 1 девочки отмечалось падение гемоглобина до 3 степени анемии (68 г/л). Наличие анти-ДНК антител установлено у 3 пациентов, комплемент С3 и С4 были снижены у 3 детей. Протеинурия составила в дебюте 2,5 ± 0,7 г/с. У всех детей заболевание дебютировало в феврале-марте, у 1 девочки установлена связь с приемом шоколада, мандаринов. У 1 ребенка были проявления люпус-кардита и у другой девочки явления полисерозита (асцит, плеврит, перикардит). У 1 пациентки диагностирован неактивный вирусный гепатит В, у другой – герпес зостер. У 2 детей с люпус-нефритом отмечалось сочетание нефрита с зоонозной инфекцией – листериозом. Наследственность по заболеваниям почек и иммуно-опосредованным заболеваниям у всех детей не отягощена.

При морфологическом исследовании, при световой микроскопии у всех детей установлен IV класс люпус-нефрита с наличием классических его признаков в виде активных изменений (выраженная пролиферация мезангиальных, эндотелиальных клеток, стаз нейтрофильных лейкоцитов в петлях капилляров, кариорексис, полулуния более чем в половине всех клубочков, проволочные петли, гематоксилиновые тельца), хронических изменений (тотально и сегментарно склерозированные клубочки диффузного и сегментарного/тотального характера). При иммунофлюоресцентном исследовании у всех детей имело место выраженное свечение всех иммуноглобулинов, а так же фракций комплемента C1q и C3; в клубочках с полулуниями отмечалось свечение фибриногена, соответствующее полулунию. Электронно-микроскопическое исследование позволило выявить множественные очень крупные электронно-плотные депозиты в субэндотелии гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), в мезангии, а также интерпозицию мезангия с формированием новой ГБМ.

Идиопатический ЭКГН имел место у 4 детей. Из них были 2 мальчика в возрасте 6 лет и 2 девочки в возрасте 7 и 15 лет. Средняя длительность заболевания составила 1,7 ± 0,5 месяцев. В дебюте у детей после ОРВИ отмечалась гипертермия до 38 °С и абдоминальный синдром (рвота, боли в животе) (у 1), у всех – макрогематурия, протеинурия 1 ± 0,2 г/с, гиперазотемия (креатинин 382 ± 73 мкмоль/л), СКФ составила 43,2 ± 12,1 мл/мин. АД было в дебюте 121/73 мм рт. ст. Макрогематурия впоследствии перешла в микрогематурию и более не рецидивировала. Исследование на pANCA и cANCA дало отрицательный результат. У 1 ребенка заболевание протекало на фоне хеликобактерного гастрита, у 1 – на фоне листериоза и цитомегаловирусной инфекции. Анамнез по заболеваниям почек был следующим – у 1 ребенка есть родной брат с мочекаменной болезнью, а дед умер в возрасте 47 лет от неустановленного заболевания почек.

При морфологическом исследовании у девочек определялся тотальный склероз 48–50 % всех клубочков, в остальных клубочках – сегментарный склероз капиллярных петель, в одном из сохранившихся клубочков имелся сегментарный некроз капиллярных петель, окруженный клеточным полулунием, с участком деструкции капсулы Боумена и плотной инфильтрацией полиморфоядерными лейкоцитами. У всех детей в 45 % клубочках определялись фиброзно-клеточные полулуния с небольшой сегментарной пролиферацией мезангиальных и эндокапиллярных клеток, что связано, вероятно, с поздним проведением биопсии почки. Диффузная инфильтрация интерстиция мононуклеарными клетками. Острое повреждение канальцев, в просвете их большое количество эритроцитов и их фрагментов. Интимальный фиброз артерий. При иммунофлюоресцентном исследовании отмечалось умеренное свечение IgG и С3, следовое свечение IgM. При электронной микроскопии – явных электронно-плотных депозитов не отмечено. Таким образом, в основе быстропрогрессирующего гломерулонефрита у наших пациентов лежали различные заболевания, 100 % иммунокомплексные (таблица).

Основные клинические параметры при различных морфологических вариантах, протекающих с быстропрогрессирующим гломерулонефритом (n = 13)

Примечание. – * – достоверное отличие между группами p < 0,05.

У 4 пациентов с БПГН диагностирована IgA-нефропатия. У 2 детей она носила ограниченный почками характер, у 2 – на фоне пурпуры Шенлейн-Геноха. Это были мальчики в возрасте 12,0 ± 2,9 лет. Средняя длительность заболевания составила 1,5 ± 1,1 месяцев. У детей с пурпурой Шенлейн-Геноха имела место геморрагическая сыпь до некроза на нижних конечностях, суставной синдром (голеностопные суставы). У всех четырех пациентов была макрогематурия, отеки. Артериальное давление у детей в дебюте было нормальным – 110/72 мм рт.ст. СКФ в дебюте составила 42 ± 1,4 мл/мин, при этом уровни азотистых шлаков составили: мочевина 17,4 ± 1,8 ммоль/л, креатинин 227 ± 2,3 мкмоль/л. Протеинурия в дебюте заболевания составила 2,8 ± 0,9 г/с. У всех пациентов заболевание связано с перенесенным ОРВИ. Наследственность по заболеваниям почек и иммуно-опосредованным заболеваниям у пациентов не отягощена. Хотим отметить, что в литературе единого мнения по общности болезни Шенлейн-Геноха (в частности нефрита) и IgА нефропатии так и не достигнуто. Но мы объединили этих больных в одну группу, т.к морфологическая картина и терапия у них принципиальных различий не имела.

При морфологическом исследовании при световой микроскопии у детей с нефритом Шенлейн-Геноха определялись фиброзно-клеточные полулуния в 76–84 % всех клубочков (IV класс по Haas) и тотальным склерозом 5–7 % клубочков, диффузное острое повреждение канальцев. При иммунофлюоресцентном исследовании – слабое свечение IgA, IgG в зоне мезангия. Слабость свечения была обусловлена распространенными полулуниями в биоптате. У детей с изолированным поражением почек выявлены хронические изменения –до 65 % тотально склерозированных клубочков, в 15–25 % фиброзное полулуние и минимальная мезангиальная пролиферация (V класс по Haas). В интерстиции так же имели место диффузные хронические изменения в виде выраженного фиброза, и фокальной атрофии канальцев. Артерии и артериолы были не изменены у всех пациентов. У детей с изолированным вовлечением почек отмечалось умеренное свечение тех же иммуноглобулинов, что и у детей с НШГ. Электронно-микроскопическое исследование позволило распознать электронно-плотные депозиты в мезангии, наличие фибрина в капсуле Боумена, клетки пролиферирующего париетального эпителия, расширение мезангия.

Терапия 13 детей с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, имевшим в основе экстракапиллярный гломерулонефрит, представляет собой значительные трудности. Это связано с высокой активностью гломерулонефрита и очень быстрым повреждением клубочков, которое при отсутствии срочного мощного иммуносупрессивного воздействия становится необратимым и приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Начало индукционной иммуносупрессивной терапии у наших пациентов было в виде пульсовых введений метилпреднизолона 20–30 мг/кг/сут ежедневно № 3 и далее через день, пульсовых введений циклофосфамида 7–8 мг/кг/ в 2 недели, орального преднизолона 60 мг/м²/с 6 недель, симптоматической терапии. При подтверждении экстракапиллярного гломерулонефрита индукционный курс продолжался 6 месяцев с переходом на поддерживающий курс. Альтернативой циклофосфамиду у больных IgА нефропатией и у 2 больных с люпус-нефритом с превышением кумулятивной дозы циклофосфамида был мофетила микофенолат в индукционной дозе 1 г/м²/с в течение 6 месяцев с последующим переходом на поддерживающий курс 0,5 г/м²/сут в течение длительного времени.

У двоих детей (1 с люпус-нефритом, другой с идиопатическим ЭКГН) отмечались обострения заболевания. В этих случаях инициальная терапия повторялась. При люпус-нефрите продолжительность поддерживающего курса 13 ± 6,1 мес., при IgА нефропатии – 10 ± 2,6 мес. и при идиопатическом БПГН – 8 ± 5,3 мес.

Заключение

БПГН был и остается серьезным заболеванием, имеющим достаточно значимую летальность, несмотря на все активные методы терапии. Особенностью показателей выживаемости при БПГН явилось то, что она на протяжении пяти лет оставалось такой, какой была в первый год. Это связано с тем, что летальность обусловлена прежде всего поражением других органов, то есть высокой активностью дебюта заболевания. Двое пациентов с люпус-нефритом с наличием люпус-кардита, гепатита, полисерозита, трудно контролируемой артериальной гипертензией – погибли на первом году заболевания. 1 ребенок с идиопатическим ЭКГН – также погиб на первом году заболевания. 5-летняя выживаемость больных люпус-нефритом составила 40 %, с идиопатическим ЭКГН – 25 %. Дети с IgА нефропатией показали 100 % выживаемость на протяжении всего периода наблюдений (5 лет).

Таким образом, у детей с быстрым нарастанием уровня креатинина в сыворотке крови необходимо срочное проведение чрескожной диагностической биопсии почки с морфологическим исследованием нефробиоптата и немедленное назначение агрессивной иммуносупрессивной терапии, что решает ближайший и отдаленный прогноз. Тяжелым и нередко неэффективным сохраняется терапия люпус-нефрита, особенно с поражением других органов и систем. ММФ показал высокую эффективность и безопасность при быстропрогрессирующем гломерулонефрите, а именно, стабилизацию иммуновоспалительного процесса в почках и улучшение функций почек, то есть достижение ремиссии заболевания у больных с идиопатическим ЭКГН и с IgА нефропатией. ММФ хорошо переносился пациентами, побочных эффектов не наблюдалось. ММФ может применяться в качестве индукционной терапии совместно с пульсовым введением метилпреднизолона и пероральным преднизолоном, а так же в качестве поддерживающей терапии в сочетании с альтернирующим режимом кортикостероидов при лечении БПГН у детей.