Важнейшим направлением фармакоэкономических исследований антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии (ВП) является изучение её рациональности [6]. Ориентировочное представление о рациональности антибактериальной терапии (АБТ) может быть получено на основании изучения способов назначения антибиотиков [4, 7]. При этом наиболее важными параметрами являются пути введения антибиотиков (парентеральный и энтеральный), количество получаемых антибиотиков, включая монотерапию и комбинированную АБТ с применением 2–3 антибиотиков одновременно или последовательно [1, 2, 3, 5].
Цель исследования – обосновать рациональность назначения антибиотикотерапии при различной степени тяжести внебольничной пневмонии у пациентов стационара.
Материалы и методы исследования
Основная группа состояла из 75 больных острой внебольничной пневмонией, получающих лечение в стационаре, и 75 репрезентативно выбранных среди жителей г. Владивостока контрольной группы здоровых одного половозрастного состава. Для реализации цели использованы следующие монетарные методы: анализ стоимости болезни (СОI – cost of illness); анализ сведения к минимуму издержек (СМА – cost minimization analysis); анализ эффективности затрат (СЕА – cost effectiveness analysis); анализ полезности затрат (СИА – cost utility analysis); анализ затрат и результатов (прибыли, выгоды) (СВА – cost benefit analysis). Фармакоэкономическая оценка АБТ включала как входы (затрачиваемые ресурсы), так и выходы (улучшение здоровья). Входы или затраты включали прямые и косвенные издержки и нематериальные или неизмеримые затраты.
Результаты исследования и их обсуждение
Выбор стартовой эмпирической антибактериальной терапии был основан на том, что у госпитализированных пациентов более тяжелое течение внебольничной пневмонии (ВП). В случае тяжелого течения ВП антибактериальную терапию начинали с парентеральных антибиотиков. Через 2–4 дня после нормализации температуры тела, уменьшении интоксикации и симптомов заболевания был возможен переход с парентерального на пероральное применение антибиотика до завершения полного курса терапии (категория доказательств В). У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП назначалось парентеральное применение ампициллина, ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Согласно результатам ряда проспективных и ретроспективных исследований наличие в стартовом режиме терапии антибиотика, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания больного в стационаре (категории доказательств В и С) [2]. Это обстоятельство сделало оправданным применение b-лактама у больных ВП в комбинации с макролидом или монотерапии респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин).
При тяжелой ВП назначение антибиотиков считалось неотложным (категория доказательств В) и отсрочка в их назначении на 4 часа и более могла ухудшить прогноз. Препаратами выбора являлись цефалоспорины III поколения, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или карбапенемы без антисинегнойной активности (эртапенем) в комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин). Из препаратов группы фторхинолонов предпочтение отдавалось респираторным фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин), которые вводились внутривенно.
Ступенчатая антибактериальная терапия ВП осуществлялась двухэтапно: переход на пероральный прием сразу после стабилизации клинического состояния пациента. Основная цель ступенчатой терапии заключалась в уменьшении длительности парентеральной антибактериальной терапии, что обеспечивало значительное уменьшение стоимости лечения и сокращение срока пребывания пациента в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности. При переходе с парентерального на пероральный антибиотик использовались следующие критерии: снижение температуры тела до < 37,5 °С при двух измерениях с интервалом 8 часов; уменьшение одышки; отсутствие нарушения сознания; положительная динамика других симптомов заболевания; отсутствие нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте; согласие (настроенность) пациентов на пероральное лечение. Для ступенчатой терапии использовались амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, эритромицин. Критерии эффективности АБТ первоначально оценивались через 48–72 часа после начала лечения: снижение температуры тела, интоксикации и дыхательной недостаточности.
При сохранении высокой лихорадки и интоксикации или прогрессировании симптомов заболевания, лечение считалось неэффективным. В этом случае пересматривалась тактика АБТ. Рекомендации по смене антибиотиков приведены в табл. 1.
Для экономического обоснования рациональных программ антибактериальной терапии (АБТ) у пациентов с ВП оценивали: прямые издержки (расходы); непрямые или косвенные издержки; нематериальные или неизмеримые затраты.
Таблица 1
Выбор антибактериального препарата при неэффективности стартового режима антибактериальной терапии у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией
|
Препараты на I этапе лечения |
Препараты на II этапе лечения |
Комментарии |
|
Ампициллин |
Заменить на макролид. При ухудшении состояния заменить на цефалоспорины III поколения, ингибиторозащищенные аминопенициллины + макролид |
Возможны «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella spp.), Грам (–) энтеробактерии и S. aureus |
|
Ингибиторозащищенные амино- пенициллины |
Добавить макролид |
Возможны «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, legionella spp.) |
|
Цефалоспорины III поколения |
Добавить макролид |
Возможны «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella spp.) |
Таблица 2
Сравнительная оценка «стоимости-эффективности» программ антибиотикотерапии с учетом основных клинических симптомов у пациентов с внебольничной пневмонией (х ± mх)
|
Основные показатели эффективности АБТ |
Группы обследованных пациентов |
|||||
|
ВП средней степени тяжести |
Тяжелая ВП |
|||||
|
Основная группа (n = 32) |
Группа сравнения (n = 30) |
р |
Основная группа (n = 33) |
Группа сравнения (n = 32) |
р |
|
|
Количество применяемых антибиотиков, шт. |
1,12 ± 0,04 |
1,63 ± 0,09 |
р < 0,001 |
1,51 ± 0,08 |
2,12 ± 0,13 |
р < 0,001 |
|
Средняя продолжитель ность курса АБТ, дни |
6,50 ± 0,31 |
8,48 ± 0,40 |
р < 0,001 |
9,12 ± 0,39 |
12,81 ± 0,48 |
р < 0,001 |
|
Средняя стоимость курса АБТ, тыс. руб. |
1,85 ± 0,09 |
2,21 ± 0,10 |
р < 0,01 |
2,34 ± 0,11 |
2,85 ± 0,14 |
р < 0,01 |
|
Средний показатель эффективности, баллы |
3,85 ± 0,19 |
3,20 ± 0,15 |
р < 0,02 |
3,25 ± 0,16 |
2,75 ± 0,13 |
р < 0,02 |
Примечание. p – степень достоверности различий между показателями в основной группе и группе сравнения у пациентов с внебольничной пневмонией.
В расчет стоимости лечения (прямые расходы) были включены расходы на содержание пациента в лечебном учреждении; расходы на лекарственные препараты; стоимость лабораторного и инструментального обследования; стоимость медицинских процедур (внутримышечных и внутривенных инъекций); затраты, связанные с необходимостью проведения мониторинга при применении данного препарата; стоимость хранения препарата. На основании полученных результатов исследования были разработаны оптимальные программы АБТ в зависимости от степени тяжести ВП. При этом построение программ основывалось на широком спектре антибактериальных средств и рациональном их выборе, использовании ступенчатого принципа АБТ, определении продолжительности курса лечения и расчёте стоимости курса, что позволило оценить стоимость ВП (табл. 2).
В медицинских организациях г. Владивостока, где проводились исследования, использовались следующие средние терапевтические дозы антибактериальных препаратов (табл. 3).
Проведен анализ АБТ в двух группах: основной (1-я программа АБТ) и группе сравнения (2-я программа АБТ).
1-я программа АБТ включала назначение больным респираторных фторхинолонов, ингибиторозащищённых пенициллинов, цефалоспоринов III и IV поколения и ингибиторозащищённых цефалоспоринов, макролидов, в том числе в сочетаниях, а также ступенчатый принцип антибактериальной терапии или монотерапию с учетом степени тяжести пневмонии.
2-я программа АБТ характеризовалась использованием ранних фторхинолонов, карбопенемов, аминопенициллинов, применением нерациональных комбинаций антибиотиков, необоснованным использованием монотерапии.
На основании полученных результатов были разработаны оптимальные программы АБТ в зависимости от степени тяжести ВП. При этом учитывался широкий спектр антибактериальных средств и их рациональный выбор, возможность использования ступенчатого принципа АБТ, продолжительность курса лечения и расчёт его стоимости, что позволило оценить стоимость АБТ внебольничной пневмонии в целом, а также непрямые (косвенные) расходы, понесенные в результате заболевания обществом в целом и пациентом в частности (не входят в затраты здравоохранения). Наиболее полное понятие непрямых расходов включает в себя как расходы общества (потери производства), так и социальные расходы (выплаты пенсий по инвалидности, листам нетрудоспособности, неуплата налогов по болезни). Проведение точной количественной оценки непрямых расходов для каждого пациента без учета этих данных представляло определённые трудности. Имеющиеся в литературе данные по примерному распределению прямых и косвенных затрат в процентах от общих затрат позволило допустить аналогичное распределение их применительно к ВП. В настоящем исследовании исходили из того, что косвенные затраты при ВП составляли 30 % от общих затрат [2, 5].
Нематериальные или неизмеримые затраты представляют собой человеческие факторы, которые нельзя точно количественно измерить. Например, боль и страдания, испытываемые пациентом вследствие самой болезни и проводимого лечения. Для их оценки нами была использована оценка измерения параметра КЖ – болезненных ощущений и страданий. Измеритель имеет 10 шкал от 0 до 10 баллов, 4 градации их оценки: 0 баллов – отсутствие, 1–3 балла – лёгкие, 4–7 баллов – умеренные и 8–10 баллов – тяжёлые болезненные ощущения и страдания.
Каждый пациент субъективно оценивал свои болезненные ощущения и страдания и отмечал их на измерителе. Количественная оценка пациентом этих показателей давала возможность объективизировать нематериальные затраты на лечение.
У обследованных пациентов с ВП были выявлены различные уровни нематериальных (или неизмеримых) затрат как в основных, так и в группах сравнения пациентов со средней и с тяжёлой степенью тяжести ВП (рис. 1).
При средней степени тяжести ВП исходные показатели до АБТ были почти равными и составляли 7,2 ± 0,7 и 7,3 ± 0,7 балла в основной группе и группе сравнения без достоверных различий (р > 0,5). После окончания курса лечения эти показатели достоверно снизились в основной группе до 2,8 ± 0,3 балла или в 2,6 раза (р < 0,001), а в группе сравнения до 4,8 ± 0,6 балла или в 1,5 раза (р < 0,001).
При тяжёлой ВП исходные показатели до АБТ были близкими в пределах 8,8 ± 0,8 балла и 9,0 ± 0,9 балла без достоверных различий (р > 0,5). По окончании курса АБТ эти величины достоверно снизились до 3,0 ± 0,3 балла или в 2,9 раза (р < 0,001) в основной группе и до 6,0 баллов или в 1,5 раза (р < 0,01) в группе сравнения.
Таблица 3
Средние терапевтические дозы основных антибактериальных препаратов, примененных в исследовании
|
Препарат |
Разовая доза |
Кратность |
Суточная доза |
Длительность курса |
|
Аминопенициллины |
||||
|
Ампициллин |
1–2 г |
4 |
4–8 г |
5–10 дн |
|
Оксациллин |
1–2 г |
4 |
4–8 г |
5–10 дн |
|
Ингибиторозащищенные пенициллины |
||||
|
Амоксициллин/ клавуланат |
1,2 г |
3-4 |
3,6–4,8 г |
5–10 дн |
|
Ампициллин/ сульбактам |
1–2 г |
4 |
4–8 г |
5–10 дн |
|
Цефалоспорины II поколения |
||||
|
Цефотаксин вв вм |
0,5–1 г |
2–4 |
1–4 г |
5–10 дн |
|
Цефозолин |
0,5–1 г |
2–4 |
1–4 г |
5–10 дн |
|
Цефалоспорины III поколения |
||||
|
Цефотаксим |
1–2 г |
2–3 |
2–6 г |
7–10 дн |
|
Цефтриаксон |
1–2 г |
1 |
1–2 г |
7–10 дн |
|
Карбапенемы |
||||
|
Меропенем |
0,5 г |
3–4 |
1,5–2 г |
5-10 дн |
|
Макролиды |
||||
|
Джозамицин |
0,5–1,0 г |
2–3 |
1–3 г |
5–10 дн |
|
Эритромицин |
0,5–1,0 г |
2–4 |
1–4 г |
7–10 дн |
|
Ранние фторхинолоны |
||||
|
Ципрофлоксацин |
0,4 г |
2 |
0,8 |
7–10 дн |
|
Респираторные фторхинолоны |
||||
|
Левофлоксацин |
0,5 г |
1 |
7–10 дн |
|
|
Моксифлоксацин Абактал |
0,4 г |
1 |
7–10 дн |
|
|
Аминоглокозиды |
||||
|
Амикацин |
15–20 мг/кг |
1 |
15–20 мг/кг |
3–7 дн |
Рис. 1. Уровни нематериальных затрат по оценкам показателей качества жизни до и после антибиотикотерапии при средней и тяжелой степени тяжести внебольничной пневмонии в баллах (* – р < 0,05)
Таблица 4
Частота способов назначения антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии
|
Пути введения и режим АБТ |
Группы обследованных пациентов |
|||||||
|
ВП средней степени тяжести |
Тяжелая ВП |
|||||||
|
основная группа n = 32 |
группа сравнения n = 30 |
основная группа n = 33 |
группа сравнения n = 32 |
|||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
Парентеральный |
21 |
65,6 |
28 |
93,3 |
30 |
90,9 |
32 |
100 |
|
Энтеральный |
11 |
34,4 |
2 |
6,7 |
3 |
9,1 |
0 |
0 |
|
Монотерапия |
29 |
90 |
16 |
53,3 |
2 |
6,1 |
9 |
28 |
|
Комбинированная (2–3 препарата одновременно) |
1 |
3,1 |
6 |
20,0 |
28 |
84,8 |
16 |
50 |
|
Комбинированная (2–3 препарата последовательно) |
2 |
6,3 |
8 |
26,7 |
3 |
9,1± |
7 |
21,9 |
Примечание. % от общего числа больных в группе.
Рис. 2. Частота применения парентеральной и энтеральной антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии
Таким образом, 1-я программа АБТ при лечении ВП оказала более позитивное влияние на нематериальные затраты.
Частота способов назначения АБТ зависела от характера программы и степени тяжести ВП (табл. 4, рис. 2).
Полученные данные указывали на преимущественно парентеральное введение антибиотиков (93,3–100 %), а в основной группе больных ВП средней степени тяжести соотношение парентерального и энтерального пути введения антибиотиков изменилось с увеличением частоты парентерального и уменьшением частоты энтерального пути в 1,9 раза и составило 2:1. Комбинированная АБТ из 2–3 препаратов назначалась преимущественно у пациентов с тяжелой ВП: 84,8 % в основной группе и в 50 % случаев в группе сравнения. При ВП средней степени тяжести комбинированная АБТ с одновременным использованием 2–3 антибиотиков использовалась в 6,4 раза реже в основной группе, чем в группе сравнения.
Оценка рациональности АБТ у больных ВП в случаях эмпирического подхода проводилась по следующим критериям: путь введения препарата (парентерально и энтерально); целесообразность назначения антибиотика с учётом клинико-лабораторных данных; правильность выбора дозировки; кратность введения препарата; токсичность антибиотика.
Предложенный нами средний показатель рациональности (СПР) определялся числом положительных оценок из общего максимально возможного числа (или суммы) оцениваемых критериев в каждой группе обследованных и выражался в процентах. Например, число положительных оценок = 138 в основной группе, сумма оцениваемых критериев в этой группе равнялась 5 критериев×32 пациента = 160, а СПР = 86,2 % (то есть 138 от 160).
В результате проведённых исследований были получены оценки рациональности АБТ с учётом различных критериев в группах сравнения (табл. 5).
Таблица 5
Оценка рациональности антибиотикотерапии внебольничной пневмонии с учетом различных критериев (абс, р ± mр, %)
|
Критерии рациональности |
ВП средней степени тяжести |
Тяжелая ВП |
||||||
|
основная группа n = 32 |
группа сравнения n = 30 |
основная группа n = 33 |
группа сравнения n = 32 |
|||||
|
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
|
|
Путь введения |
29 |
90,6 |
10 |
33,3 |
30 |
90,9 |
32 |
31,2 |
|
Целесообразность |
30 |
93,7 |
9 |
30 |
31 |
93,9 |
- |
31,2 |
|
Дозировка |
28 |
87,5 |
12 |
40,0 |
28 |
84,8 |
16 |
34,4 |
|
Кратность введения |
26 |
81,2 |
11 |
36,6 |
27 |
81,8 |
9 |
43,7 |
|
Токсичность |
25 |
78,1 |
13 |
43,3 |
25 |
75,7 |
7 |
37,5 |
|
Средний показатель рациональности (из 150 баллов) |
138 |
86,2 |
55 |
36,6 |
141 |
85,4 |
57 |
35,6 |
Примечание. % от общего числа больных в группе.
Таблица 6
Оценка рациональности антибиотикотерапии внебольничной пневмонии в зависимости от путей введения и количества получаемых антибиотиков (р ± mр)
|
средний показатель рациональности (СПР) |
Группы обследованных больных внебольничной пневмонией |
|||
|
ВП средней степени тяжести |
Тяжелая ВП |
|||
|
основная группа n = 32 |
группа сравнения n = 30 |
основная группа n = 33 |
группа сравнения n = 32 |
|
|
Парентеральная АБТ |
89,8 ± 4,4 |
36,6 ± 1,8* |
90,4 ± 4,5 |
42,4 ± 2,1* |
|
Энтеральная АБТ |
96,4 ± 4,6 |
28,4 ± 1,4* |
66,6 ± 3,3 |
– |
|
Монотерапия |
92,6 ± 4,6 |
46,4 ± 2,2* |
5,2 ± 0,2 |
18,1 ± 0,9* |
|
Комбинированная АБТ (2–3 антибиотика одновременно) |
4,5 ± 0,2 |
16,4 ± 0,8* |
90,4 ± 4,5 |
40,8 ± 2,0* |
|
Комбинированная АБТ (2–3 антибиотика последовательно) |
9,2 ± 0,4 |
12,7 ± 0,6* |
10,6 ± 0,5 |
16,7 ± 0,8* |
Примечание. * – достоверность различий между группами (р < 0,001).
Оценка рациональности пути введения антибиотика в процессе АБТ позволила установить высокий уровень СРП в основных группах (90,6–90,9 %), и значительно меньшие величины СРП – в 2,7–2,9 раза (р < 0,001) в группах сравнения (31,2–33,3 %).
Критерий целесообразности также был высоким в основной группе (93,7–93,9 %) и сниженным в 3 раза в группах сравнения (30,0–31,2 %).
Показатель рациональности правильно выбранной дозировки антибиотика был увеличен в основных группах до 84,8–87,5 % и снижен в 2,2–2,5 раза в группах сравнения (34,4–40,0 %).
Критерий кратности введения препаратов в основных группах достигал 81,2–81,8 %, превышая в 1,9–2,2 раза величины в группах сравнения (36,6–43,7 %).
Показатели рациональности по критерию токсичности используемого препарата были в 1,8–2 раза выше в основных группах (75,7–78,1 %) по сравнению с группами сравнения, в которых этот показатель составлял 35,6–36,6 %.
Из представленных данных следует, что 1-я программа АБТ лечения ВП в основных группах оказалась более рациональной по показателю СРП, чем 2-я программа АБТ в группах сравнения, в 1,8–3,1 раза у пациентов со средней степенью тяжести и в 1,9–3 раза у больных с тяжёлой степенью тяжести.
Проведенный анализ оценки рациональности АБТ у больных ВП в зависимости от пути введения антибиотиков (парентеральный и энтеральный) и количества использованных препаратов с выделением монотерапии и комбинированной терапии из 2–3 антибиотиков, одновременно или последовательно назначенных, позволил выявить достоверные различия рациональности в зависимости от пути введения и количества используемых антибиотиков при 1-й и 2-й программе АБТ в зависимости от степени тяжести ВП (табл. 6).
Уровень оценок рациональности парентеральной АБТ достигал 89,8–90,4 % в основных группах пациентов и был достоверно ниже в 2,1–2,4 раза в группах сравнения, составив 36,6–42,4 %.
Рациональность энтерального применения антибиотиков также была выше в основных группах и составляла 96,4 % при средней степени и 66,6 % при тяжелой ВП, при этом в группе сравнения она составляла 28,4 % при средней степени тяжести ВП, то есть была ниже в 3,4 раза.
Монотерапия имела максимальные оценки рациональности в основной группе (92,6 %) при средней тяжести ВП и в 2 раза ниже в группе сравнения.
Комбинированная АБТ с назначением 2–3 антибиотиков одновременно оценивалась на самом низком уровне при средней тяжести ВП и достигала 4,5 в основной группе, была выше (16,4 %) в группе сравнения при наличии достоверных различий между ними в 3,5 раза (р < 0,001).
Комбинированная АБТ, включающая 2–3 антибиотика последовательного применения, оценивалась на наиболее низком уровне в основных группах (9,2–10,6 %) и была в 1,4–1,6 раза выше (р < 0,001) в группах сравнения (12,7–16,7 %).
Исходя из полученных данных, следует, что 1-я программа АБТ у больных ВП в основных группах характеризовалась наиболее высокими оценками рациональности парентерального пути введения антибиотиков при средней и тяжелой степени тяжести, высокой оценкой энтерального способа при средней степени и более низкой оценкой при тяжелой степени тяжести ВП.
Монотерапия имела максимальную оценку рациональности в основных группах пациентов при средней тяжести ВП. Комбинированная АБТ с одновременным и последовательным назначением 2–3 антибиотиков отличалась максимальной оценкой рациональности при тяжелом течении ВП и очень низкой оценкой от 10 % и менее при среднетяжелом течении заболевания, что позволяет считать ее нерациональной.
Таким образом, фармакоэкономическая оценка антибактериальной терапии на условиях анализа обоснования рациональных эмпирических схем антибактериальной терапии в условиях стационара, обеспечивающих оптимальную фармакоэкономическую эффективность, строится в зависимости от степени тяжести внебольничной пневмонии, с учетом средней стоимости курса антибактериальной терапии, среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность», затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек «затраты-прибыль/выгода», нематериальных затрат.