Сахарный диабет без преувеличения занимает одну из драматических страниц мировой медицины. Самая ранняя из всех заболеваний инвалидизация, высокая смертность (третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований) определили сахарный диабет в качестве первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех без исключения стран мира, закрепленных Сент-Винсектской декларацией. Количество больных диабетом в мире превысило 100 млн человек; в России – 8 млн человек и примерно столько же на стадии предиабета. Ежегодно число больных увеличивается на 5–7 %, а каждые 12–15 лет удваивается. Такие поздние осложнения диабета, как ретинопатия, нефропатия, синдром диабетической стопы, включая прежде всего гангрену, ишемическую болезнь сердца, полинейропатию являются главной причиной инвалидизации и смертности больных диабетом. Ключевым фактором в профилактике поздних осложнений является оптимальная компенсация метаболических нарушений и прежде всего нормализация гликемии. Сент-Винсектская декларация (1989 г.) определила глобальную концепцию лечения и профилактики поздних осложнений, предложив национальным системам здравоохранения создать специализированную высококачественную помощь больным диабетом по осложнениям [1].
Цель исследования. Уточнить по данным мировой литературы различные аспекты диабетической полинейропатии.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ научных публикаций по теме диабетической нейропатии.
Результаты исследования и их обсуждение
За 2007–2012 годы реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» получены следующие результаты: разработан и внедрен во все регионы России Государственный Регистр больных сахарным диабетом, позволяющий анализировать качество оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом, планировать объемы лекарственного обеспечения. Изменена демографическая ситуация – увеличилась средняя продолжительность жизни больных сахарным диабетом 1 типа мужчин до 56,7 лет (+ 3,8 лет), женщин до 60,8 (+ 4,1 лет) [7].
По данным статистики, каждые 5 секунд в мире умирает 1 больной сахарным диабетом, ежегодно умирает 4,6 млн больных, каждый год в мире производят более 1 млн ампутаций нижних конечностей, более 600 тыс. больных полностью теряют зрение, около 500 тыс. пациентов начинают получать заместительную почечную терапию. Ежегодно в России умирает более 66 тыс. больных сахарным диабетом [8].
Диабетическая полинейропатия – болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, что приводит к потере чувствительности и развитию язв стопы. Она выступает одним из самых частых осложнений сахарного диабета, приводящим к целому ряду снижающих работоспособность и угрожающих жизни больных состояний [9].
Отсутствие единой классификации, многообразие клинических симптомов находит свое отражение в данных эпидемиологических исследований диабетической полинейропатии. Так, наиболее часто встречающейся формой, характерной как для 1, так и для 2 типа сахарного диабета, является дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия. В большом популяционном исследовании, проведенном в Италии, она была выявлена у 77 % пациентов с диабетической полинейропатией. Эти данные согласуются с исследованием, проведенным в клинике Мэйо (США), где были получены сходные результаты – 78 %. В целом же распространенность диабетической полинейропатии варьируется, по данным разных авторов, от 200 до 371 на 100 000 населения. Исследование, проведенное в Великобритании среди пациентов с диабетом, получавших инсулин, показало, что у 10,7 % больных имелись симптомы болевой сенсорной полинейропатии. В другом британском исследовании (1990) было выявлено, что 7,4 % пациентов, наблюдающихся у врача с диагнозом «диабет», имеют нейропатическую боль (по сравнению с 1,8 % в контрольной популяционной группе). В недавнем исследовании, проведенном в Великобритании, у 16,2 % пациентов с диабетом отмечались хроническая (длительностью как минимум 1 год) болевая периферическая нейропатия (по сравнению с 4,9 % соответствующей по возрасту и полу контрольной популяционной группой). В Японии в исследовании, проводившемся на протяжении 20 лет, были получены сходные данные: 13 % больных отмечали периодическую или постоянную сильную боль в конечностях. Таким образом, по данным когортных исследований, до 70 % пациентов с диабетом имеют признаки дистальной симметричной полинейропатии, а у примерно 15 % она сопровождается нейропатической болью. Изучению механизмов развития диабетической полинейропатии посвящен ряд исследований, но многие звенья патогенеза остаются недостаточно изученными, что способствует поздней диагностике и затрудняет выбор адекватной патогенетической терапии [10].
Исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Trail) доказало ведущую роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений сахарного диабета, в том числе диабетической полинейропатии. В основе формирования диабетической полинейропатии лежит прогрессирующая потеря миелинизированных волокон – сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация, вследствие которых нарушаются процессы проведения импульсов по нервному волокну. В результате длительно текущих нарушений метаболизма и электролитного баланса формируются дегенеративные изменения в периферическом нерве [9].
Авторы И.Ю. Далидова, В.Н. Храмилин, О.Ю. Игнатова (2008) отрицают прямую связь между гипергликемией и частотой развития диабетической полинейропатии. Авторы делают акцент на полиоловый путь и оксидативный стресс в патогенезе диабетической полинейропатии. В недавнем исследовании у больных сахарным диабетом было повышено содержание сорбитола в нерве, что указывает на наличие некоего гликемического порога для активации этого патогенетического пути. Кроме того, оказалось, что более высокий уровень активности альдозоредуктазы определяется у пациентов, имеющих самый большой риск развития поздних осложнений сахарного диабета. Последнее, вероятно, связано с полиморфизмом гена альдозоредуктазы. В настоящее время накоплено большое количество данных, подтверждающих важную роль окислительного стресса в патогенезе диабетической полинейропатии [11].
В ходе исследований выявлено, что сыворотка пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нейропатией содержит аутоиммунный иммуноглобулин, который вызывает комплемент-независимый кальций-зависимый апоптоз нейрона. Уровень экспрессии этих цитотоксичных факторов ассоциируется с тяжестью нейропатии и с типом нейронального повреждения. Таким образом, предположено, что данные цитотоксичные факторы могут вносить свой вклад в развитие диабетической полинейропатии совместно с гипергликемией, повреждая сенсорный и автономные нейроны (С.П. Маркин, 2005). Ведущим проявлением сосудистых поражений выступают микроангиопатии с преимущественным поражением периферической нервной системы, а при сахарном диабете 2 типа-макроангиопатии с более частым развитием ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения. Согласно ведущей сосудистой гипотезе патогенеза диабетических нейропатий, в основе их развития имеют место микроангиопатии, вызванные гликозированием белков сосудистого эндотелия и макроангиопатии, вызванные различными типами дислипопротеинемий и связанным с ними ускорением атеросклероза [9].
Эти оба патогенетических процесса ведут к ишемизации нервных клеток и их отростков, в конечном счете, к их дисметаболическим и дисфункциональным изменениям [19].
Указанная гипотеза тем не менее, как и другие, менее известные, не объясняет, почему при сахарном диабете 1 типа ведущим проявлением сосудистых поражений выступают микроангиопатии с преимущественным поражением периферической нервной системы, а при сахарном диабете 2 типа макроангиопатии с более частым развитием ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения [7].
Все теории патогенеза диабетической полинейропатии можно разделить на 3 группы: метаболические, сосудистые, аутоиммунные. Основными метаболическими гипотезами являются следующие: гипотеза накопления сорбитола, гипотеза недостаточности миоинозитола, гипотеза неферментативного гликирования белков и гипотеза окислительного стресса. Курение является предраспологающим фактором для развития диабетической полинейропатии. Доказано, что курение резко усиливает скорость перекисного окисления липидов [17].
Ранним проявлением полинейропатии нередко может быть укорочение вибрационной чувствительности на лодыжках голеней и снижение ахилловых рефлексов. Эти явления могут существовать многие годы. Затем отмечается прогрессирование болезни: боли в стопах и голенях нарастают до мучительных, боль часто обостряется под влиянием тепла и в покое. Выявляется слабость стоп. Нередко нарушается вегетативная иннервация. Если процесс прогрессирует, боли нарастают, появляются участки кожи, окрашенные в фиолетовый и черный цвет, мумификация гангренизированной ткани (диабетическая стопа) [6].
Историческая справка указывает на то, что в работах Altheus (1884), van Hoorden, Woltman (1929) было отмечено, что различные неврологические расстройства при сахарном диабете настолько выражены, что симулируют tabes dorsales. Поэтому наряду с термином «диабетическая полинейропатия» в литературе можно встретить такие названия, как tabes periferica diabetica, pseudotabes diabetic [18].
Поскольку боли могут быть одной из наиболее инвалидизирующих жалоб больных при диабетической полинейропатии, существует необходимость систематизации различных болевых форм нейропатии. В настоящее время выделяют 4 основных варианта: острая болевая, подострая болевая нейропатия, гипогликемическая и гипергликемическая нейропатия [19].
Гипо- и гипергликемическая нейропатии характеризутся болевой симптоматикой в период быстрого перехода от высокой гипергликемии к нормогликемии либо наоборот. Их лечение сводится к созданию стойкой эугликемии, длительной компенсации сахарного диабета. Острая болевая нейропатия встречается сравнительно редко и характеризуется резко выраженным болевым синдромом, сопровождающимся значительной дисфункцией вегетативной нервной системы, анорексией, депрессивным эмоциональным фоном. При подострой болевой нейропатии отмечается длительный (от нескольких месяцев до нескольких лет) различной интенсивности болевой синдром преимущественно в нижних конечностях, нередко являющийся основной жалобой больного. Часто на фоне многообразной болевой симптоматики имеется прогрессирующее снижение поверхностной и глубокой чувствительности, что является предиктором развития диабетических язв стопы [3].
В большинстве случаев причиной синдрома диабетической стопы, включая гангрену, является периферическая сенсорная, моторная и вегетативная нейропатия. Синдром диабетической стопы – это патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. В 90 % случаев синдром диабетической стопы развивается у больных сахарным диабетом 2 типа. Различают 4 стадии в синдроме диабетической стопы:
1 стадия (доклиническая) – сосудистые изменения регистрируются лишь с помощью инструментальных методов исследования.
2 стадия (функциональная) – появление субъективных и физикальных клинических симптомов, обратимых под влиянием лечения.
3 стадия (органическая) – развитие необратимых изменений в виде облитерации артерий крупного и среднего калибра и появления ишемических участков.
4 стадия – глубокие трофические нарушения, развитие язв и гангрены.
Клиническая и нейрофизиологическая картина диабетической дистальной нейропатии хорошо изучена. Жалобы пациентов, данные осмотра стоп, оценка расстройств чувствительности и сухожильных рефлексов позволяют определить тяжесть диабетической полинейропатии, оценить риск появления язв и эффективность различных видов лечения. Метод электронейромиографии дает объективные характеристики функции нервно-мышечного аппарата и незаменим в клинической практике. При анализе характера поражения периферических нервов у больных с диабетической полинейропатией отмечено преобладание поражения сенсорных волокон над моторными, причем в сенсорных нервах отмечался демиелинизирующий процесс, в моторных – преимущественно аксонопатия [14, 15, 21].
Электронейромиография является наиболее точным, неинвазивным методом диагностики поражений нервных волокон, позволяющим объективно определить наиболее ранние признаки диабетической полинейропатии, уровень поражения нервно-мышечного аппарата, топику поражения, характер и степень поражения нервных волокон. Показания: отсутствие жалоб и клинических признаков дистальной диабетической полинейропатии при осмотре, острый болевой синдром в конечностях, выраженная боль в области бедра, сопровождающаяся атрофией мышц, необходимость дифференциальной диагностики с другими заболеваниями опорно-двигательного аппарата [15].
Общепризнано, что основной причиной развития диабетической полинейропатии является повышенный уровень глюкозы. Соответственно, единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование диабетической полинейропатии, является хороший контроль уровня гликемии у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления диабетической полинейропатии. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома. К препаратам патогенетического действия относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота – эспа-липон, тиоктацид, тиогамма, тиолепта. Эти препараты являются золотым стандартом патогенетического лечения диабетической полинейропатии. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов, увеличивает эндоневральный кровоток, нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при сахарном диабете, то он начинает действовать как свободный радикал), улучшает эндотелиальную функцию, снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности. К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, традиционно относятся витамины группы В, что обусловлено их нейротропными свойствами. Важно, что препараты группы В содержат бенфотиамин, липидорастворимость которого является причиной достижения высокой концентрации тиамина в крови и тканях. Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать альфа-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [20]. Простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при диабетической полинейропатии не рекомендуются из-за их неэффективности. Основными группами препаратов для лечения боли при диабетической полинейропатии являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, антиаритмические средства, средства местного действия. Лечение каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом клинических особенностей, а также наличия коморбидных заболеваний. При выборе лекарственных препаратов, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (уменьшение уровней тревоги, депрессии, улучшение сна и настроения), а также его переносимость и возможность развития серьезных осложнений. Ряд авторов в качестве препаратов первого ряда при лечении болевых форм полинейропатии рекомендует ТЦА, габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда относят веклафексин и дулоксетин. Препараты третьей линии включают в себя опиоиды [5].
Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии находится в стадии активного изучения и разработки. Лечебные мероприятия включают метаболическую, симптоматическую и вазоактивную терапию. Для достижения целевых уровней липидных параметров наряду с модификацией образа жизни используют лечение ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы – статинами и дериватами фиброевой кислоты – фибратами (фенофибратом), препаратами омега-3-ненасыщенных жирных кислот. Иммунная терапия проводится у части больных сахарным диабетом и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией, васкулитами, множественной моторной полинейропатией, автономной нейропатией с антинейрональными аутоантителами [6, 16, 24].