Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

SPECTRUM OF PSYCHOPHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF NOVEL [4-OXOQUINAZOLIN-3(4H)-YL]ACETIC ACID DERIVATIVES

Archakova Y.V. 1 Glukhova E.G. 2 Shmatova E.N. 2 Solodunova E.A. 2 Tyurenkov I.N. 1 Novikov M.S. 2 Ozerov A.A. 2
1 Volgograd State Medical University
2 Volgograd Medical Scientific Centre
The integrated evaluation of psychopharmacological properties of 9 new quinazolin-4(3H)-one derivative series relating to functional aliphatic and aromatic ketones, esters and substituted amides of 2-[4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic acid was carried out. On the models of «Passive avoidance» and «Extrapolatory deliverance» at a single dose of 10 mg/kg after oral administration the pronounced nootropic activity of 3-(2-oxopropyl)quinazolin-4(3H)-one and benzyl ester of 2-[4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic acid was revealed. Arylamides of 2-[4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic acid showed a clear anxiolytic and psychostimulant activity in the «Open field» and «Elevated crosswise labyrinth» tests. Psychosedative properties were detected in the hydrazide of 2-[4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic acid. The greatest interest for further structural modifications at position 2 and 6 of the quinazoline heterocyclic system represent the aliphatic ketones, arylaliphatic esters and arylamides of 2-[4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic acid derivatives that have valuable psychotropic properties.
quinazoline
psychotropic activity
structure-activity relationship

Высокая реакционная способность хиназолин-4(3Н)-она в процессах N-алкилирования, селективно протекающих в положении N3 хиназолиновой системы, обеспечивает широкие возможности получения разнообразных функциональных производных с ценными фармакологическими свойствами. Недавно в ряду N3-замещенных производных хиназолин-4(3Н)-она были обнаружены вещества, обладающие выраженными антидепрессантными [3], ноотропными [4], иммунотропными [5] свойствами, а также высокой противосудорожной [6] и антибактериальной [7] активностью. Дополнительные возможности расширения ряда веществ хиназолиновой природы возникают при замещении в положения С2 и С6 хиназолиновой системы, а также при введении дополнительных функциональных групп в заместители при атоме азота N3. В связи с этим предварительная оценка целевых фармакологических, в частности психотропных, свойств базовых структур, не имеющих таких дополнительных заместителей, может послужить основой рационального синтеза новых высокоактивных веществ на основе хиназолин-4(3Н)-она.

Цель исследования. Синтез и экспериментальное изучение in vivo спектра психофармакологических свойств производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты, относящихся к различным функциональным производным – кетонам, сложным эфирам и амидам, с целью выявления наиболее перспективных рядов соединений для дальнейшей направленной структурной модификации.

Материалы и методы исследования

Синтез производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты был осуществлен путем N3-алкилирования хиназолин-4(3Н)-она α-галогенметилкетонами, эфирами и амидами галогенуксусных кислот в среде безводного диметилформамида в интервале температур 80–120 °С в присутствии избытка карбоната калия, как это описано нами ранее [1, 3–5].

При изучении спектра психофармакологических свойств были использованы стандартные тесты психофармакологического скрининга: тест «Открытое поле» (с регистрацией следующих наиболее значимых параметров поведения животных: КПК – количество пересеченных квадратов, КЗО – количество заглядываний в отверстия), тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» (КВОР – количество выходов в открытые рукава, КПМР – количество переходов между рукавами, ВНОР – время нахождения в открытых рукавах), тест «Условная реакция пассивного избегания» (ЛПЗТО – латентный период захода в темный отсек, КЗТО – количество заходов в темный отсек), тест «Экстраполяционное избавление» (ВИ – время иммобилизации, КП – количество прыжков, ЛПП – латентный период подныривания). Все исследования были проведены на белых беспородных половозрелых крысах-самцах в соответствии с руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [2]. Соединения вводились однократно перорально в виде суспензии в крахмальном геле в дозе 10 мг/кг за 1 ч до тестирования. Животные контрольных групп получали эквивалентный объем крахмального геля. Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, Inc., США) с использованием метода рангового однофакторного анализа Крускала ‒ Уоллиса, критерия Ньюмена ‒ Кейлса для множественных сравнений. Статистически значимыми расценивали эффекты при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Ряд синтезированных и исследованных производных хиназолин-4(3Н)-она включал в себя алифатические (I) и ароматические (II-IV) кетоны, сложные эфиры (V) и замещенные амиды (VI-IX) 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты (табл. 1):

pic_92.wmf

где X = Cl или Br; значения R представлены в табл. 1.

Таблица 1

Выход и физико-химические свойства новых производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты

Соединение

R

Брутто-формула

Выход, %

Тпл, °С

I

CH3

С11H10N2O2

62

166–168

II

C6H5

С16H12N2O2

83

156–158

III

1–C10H7

С20H14N2O2

58

174–175

IV

2–C10H7

С20H14N2O2

56

199–201

V

OCH2C6H5

С17H14N2O3

82

116–117

VI

NHNH2

С10H10N4O2

83

252–255

VII

NHC(NH)NH2

С11H11N5O2

87

240–242

VIII

NHC6H5

С16H13N3O2

72

251–254

IX

NH(1–C10H7)

С20H15N3O2

66

319–322

В результате проведенных исследований установлено, что в тесте «Открытое поле» только сложный эфир V и ариламиды VIII и IX повышают спонтанную двигательную активность животных, статистически значимо увеличивая количество пересеченных квадратов (табл. 2), но не влияют на ориентировочно-исследовательскую активность крыс.

В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» ароматические кетоны II и IV достоверно снижают количество выходов в открытые рукава и количество переходов между открытыми и закрытыми рукавами, что в сочетании с отсутствием их влияния на спонтанную двигательную активность в тесте «Открытое поле» может быть интерпретировано как повышение тревожности животных под влиянием этих веществ. В противоположность этому ариламид VIII и в меньшей мере IX увеличивали количество выходов в открытые рукава, количество переходов между рукавами и время нахождения в открытых рукавах, что свидетельствует об их анксиолитических свойствах.

Соединения I и V, которые можно условно отнести соответственно к группе алифатических кетонов и сложных эфиров – производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты в тесте «Условная реакция пассивного избегания» достоверно увеличивали латентный период захода в темный отсек и уменьшали количество заходов в него при воспроизведении теста через 7 и 14 дней после обучения. В тесте «Экстраполяционное избавление» была подтверждена ноотропная активность соединений I и V, под их влиянием экспериментальные животные статистически значимо быстрее решали задачу избегания аверсивной среды (сокращение латентного периода подныривания), сокращали время иммобилизации, увеличивали количество прыжков и значительно уменьшали время решения поставленной задачи.

Практическое отсутствие каких-либо психотропных свойств у гуанидинового производного 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты VII может рассматриваться скорее как положительное свойство этого вещества в свете недавно полученных нами предварительных данных о его высокой нейро- и кардиопротекторной активности.

Таблица 2

Спектр психотропной активности новых производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил] уксусной кислоты

Соединение

Психофармакологические тесты

Открытое поле

Приподнятый крестообразный лабиринт

Условная реакция пассивного избегания

Экстраполяционное избавление

КПК

КЗО

КВОР

КПМР

ВНОР

ЛПЗТО

КЗТО

ВИ

КП

ЛПП

I

0

0

0

+

II

0

0

0

+

0

III

0

0

0

0

0

0

0

IV

0

+

0

V

0

+

+

VI

0

+

0

VII

0

0

+

0

0

VIII

+

+

+

IX

Примечание. «0» – отсутствие изменения; «+» или «–» – выраженное, превышающее по модулю 20 %, но статистически недостоверное увеличение или уменьшение (р > 0,05); «↑» или «↓» – статистически достоверное увеличение или уменьшение показателя по сравнению с контролем (р < 0,05).

Заключение

В результате проведенных исследований установлено, что наибольший интерес для дальнейшего направленного поиска ноотропных лекарственных средств хиназолинового ряда представляют собой базовые структуры алифатических кетонов и арилалифатических сложных эфиров – производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты. На основе ариламидов этой кислоты целесообразен поиск соединений с выраженными анксиолитическими свойствами.