Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

Наружное лечение является неотъемлемой частью терапевтического комплекса у больных с заболеваниями кожи, а у 60–80 % пациентов с легкими и умеренными проявлениями дерматозов позволяет достигать выздоровления или стойкой клинической ремиссии [15, 27]. В современной клинической практике значительно возросли требования к лекарственным препаратам, используемым в терапии острых и хронических дерматозов. Препарат должен обладать активным патогенетическим и/или симптоматическим воздействием, хорошо переноситься больными, иметь высокий профиль безопасности, обеспечивать приверженность пациентов к лечению [4, 7].

Базовой терапией воспалительных дерматозов в наше время являются топические препараты, содержащие глюкокортикостероидные гормоны (ТГКС). Быстрота наступления и выраженность противовоспалительного действия ТГКС зачастую делает их выбор в качестве терапевтического средства первой линии безальтернативным для лечения дерматозов аллергической, пролиферативной и аутоиммунной природы. Активное клиническое использование ТГКС объясняется их высокой противовоспалительной, противоаллергической, иммуносупрессивной активностью, а также сосудосуживающим и антимитотическим эффектом [21, 25].

В то же время повсеместное применение ТГКС без консультации врача-дерматовенеролога обусловливает развитие побочных эффектов. Системные побочные эффекты, такие как подавление эндокринной функции надпочечников, формирование синдрома Иценко – Кушинга, задержка роста, крайне редки. Из местных побочных эффектов наиболее распространенным считается развитие бактериальной, вирусной и микотической инфекции, стероидзависимого розацеаподобного дерматита, телеангиэктазий, атрофии кожи, гипертрихоза, депигментации. Перечисленные потенциально возможные побочные явления и осложнения послужили причиной формирования явления стойкой стероидофобии – боязни применения гормональных препаратов, широко распространенной среди населения, особенно у родителей детей, больных дерматозами, что приводит к снижению приверженности больных к терапии [2].

Бактериальные инфекции кожи являются междисциплинарной проблемой, они встречаются в практике дерматовенерологов, хирургов, терапевтов, педиатров, гинекологов. Широкое применение антибиотикотерапии привело к распространению резистентности ко многим препаратам [17]. Также за последнее десятилетие в дерматологической практике отмечается увеличение числа больных, страдающих одновременно несколькими кожными заболеваниями различной этиологии [5, 8], в том числе бактериальной и грибковой. Частой причиной развития дерматозов сочетанной этиологии являлась длительная непрерывная терапия монокомпонентными топическими препаратами. Но и комбинированные средства, содержащие ТГКС, антимикробные и противогрибковые компоненты [8], не предотвращают возможные риски возникновения нежелательных явлений.

В настоящее время для топической терапии дерматозов в Российской Федерации доступны около ста препаратов для наружного применения, однако указанные для их использования ограничения, являются основанием для поиска новых подходов к терапии, определяют перспективность создания инновационных топических лекарственных средств, эффективных и безопасных, комплаентных, в том числе при длительном использовании.

Цель исследования

Разработка нового отечественного инновационного топического средства на базе кремнийорганического глицерогидрогеля (КГГ) с добавлением микроэлементов цинка и бора для лечения хронических дерматозов, с последующей оценкой изучения бактерицидной, антимикробной, антифунгальной активности вновь синтезированного КГГ.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что глицеролаты кремния и гидрогели на их основе проявляют выраженную противовоспалительную, ранозаживляющую, регенерирующую активность и демонстрируют транскутанное проникновение самого геля и композиций КГГ с другими веществами [19]. Кремний, эссенциальный микроэлемент, входящий в их состав, выполняет различные функции в биологически активной форме в организме человека: в составе мукополисахаридов и их белковых комплексов образует остов соединительной ткани, определяет её механическую прочность, эластичность и упругость; обеспечивает рост и уплотнение соединительной ткани при заживлении ран; способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани; играет существенную роль в метаболических процессах [6]. Глицеролаты кремния и гидрогели на их основе могут быть использованы как самостоятельные лекарственные средства для местного применения, так и в составе фармацевтических композиций для лечения различных заболеваний кожи и полости рта [10–13].

Бор, как и кремний, участвует в ферментативных процессах, влияет на функции щитовидной и половых желез, регулирует активность паратиреоидного гормона, способствует переходу витамина D в активную форму, влияет на всасывание и обмен макроэлементов, в частности кальция и фосфора, участвует в регуляции активности центральной нервной системы, а также, путем участия в обмене нуклеиновых кислот, моделирует процессы регенерации органов и тканей организма [1]. Известна также бис(глицеро)борная кислота HB(С3Н6O3)2, 10 %-ный раствор в глицерине проявляет более выраженные кислотные свойства, и обладает антисептическим действием [9, 26]. Совместное использование глицеролатов кремния и бора в качестве предшественников в золь-гель процессе позволило получить гидрогель, сочетающий в себе положительные фармакологические свойства, характерные для эссенциальных элементов кремния и бора, в биологически активной и доступной форме.

Цинк является эссенциальным микроэлементом для человека; его важность обусловлена, тем что он входит в состав более чем 300 металлоэнзимов и более чем 2000 факторов транскрипции генов, необходимых для регулирования метаболизма липидов, белков, нуклеиновых кислот [30]. Цинк играет важную роль в поддержании нормальной репродуктивной функции, иммунного статуса; заживлении ран с помощью регулирования ДНК- и РНК-полимераз, тимидин-киназы и рибонуклеазы, поддерживает функции макрофагов и нейтрофилов, активность натуральных киллеров и фагоцитарную функцию гранулоцитов; стабилизирует плазменные субклеточные мембраны, особенно лизосомальные. Он ингибирует экспрессию интегринов кератиноцитами и уменьшает выработку ФНО-α и ИЛ-6, снижает выработку воспалительных медиаторов; влияет на функцию дендритных клеток и иммунные процессы [29]. Цинк как в виде топических, так и в виде системных препаратов широко применяется в лечении акне, что обусловлено его антибактериальным действием на Propionibacterium acnes путём ингибирования липаз; противовоспалительным эффектом за счёт уменьшения экспрессии толл-подобных рецепторов-2 и ингибирования индуцибельной NO-синтазы кератиноцитов (iNOS), повышенной при акне. Цинк уменьшает себопродукцию за счёт ингибирования 5α-редуктазы [24, 28, 31]. Ингибирующее влияние цинка (пиритиона) на жизнедеятельность грибов Malassezia spp. позволяет использовать его в лечении себорейного дерматита [18]. Моноглицеролат цинка Zn[OCH2CH(CH2OH)O] в составе фармацевтических композиций эффективно используется при местном лечении дерматитов, экземы, псориаза и других заболеваний кожи, в том числе, осложненных вирусной и антибактериальной инфекцией [23, 32, 33].

Институтом органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН был синтезирован новый комбинированный биологически активный кремнийцинксодержащий глицерогидрогель [14]; сочетающий в себе положительные фармакологические свойства, характерные для кремния и цинка. Кремнийцинксодержащий глицерогидрогель обладает выраженной ранозаживляющей, регенерирующей активностью; оказывает умеренное антибактериальное действие, охватывая аэробные бактериальные формы ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кремнийцинксодержащий глицерогидрогель может быть рассмотрен как потенциально иммунотропный топический препарат, нетоксичный, эффективный, в том числе для терапии герпесвирусных инфекций [3, 20, 22]. Учитывая имеющиеся данные о свойствах кремнийцинксодержащего глицерогидрогеля и сведения об участии бора в биологических процессах, на базе кремнийорганического глицерогеля специалистами Института органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН был разработан новый КГГ, включающий в себя микроэлементы цинк и бор.

Новый комбинированный биологически активный КГГ синтезирован «золь-гель» методом с использованием в качестве прекурсоров глицеролатов кремния, моноглицеролата цинка и бисглицеролатов. Полученный гидрогель представляет собой белую непрозрачную коллоидную систему, лишенную текучести; гель устойчив к синерезису, при диспергировании легко переходит в мазеподобное состояние, хорошо распределяется на коже и слизистой оболочке. Гель не плавится до температуры разложения, нерастворим в обычных органических растворителях, частично растворим в воде.

Новое топическое средство было подвергнуто комплексу фармакологических и микробиологических исследований, исследованию ранозаживляющей и регенерирующей активности состава. Исследование острой и хронической токсичности исследуемого геля на лабораторных животных (мышах и крысах) показало безопасность его применения; полученный состав кремнийцинкборсодержащего глицерогеля относится к малотоксичным веществам (IV класс опасности согласно ГОСТ 12.1.007-76).

ГБУ СО «УрНИИДВиИ» исследовал бактерицидную активность КГГ-ЦБ методом диффузии в агар в отношении следующих тест-штаммов микроорганизмов: Escherichia coli АТСС 8739, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027. КГГ-ЦБ тестировали также в отношении клинических штаммов Staphylococcus aureus: 2 метициллинрезистентных штамма золотистого стафиллококка с различным спектром антибиотикочувствительности, и на штаммах Streptococcus pyogеnes, выделенных с кожи больных с дерматозами, осложненными вторичной инфекцией (табл. 1). Кроме того, данным методом была исследована активность кремнийцинкборсодержащего глицерогидрогеля относительно штамма Сandida albicans РКПГ – 401/NCTC-885-653. Оценку антимикробной активности проводили по стандартным критериям фиксации зоны задержки роста микроорганизмов [16].

Как следует из табл. 2, образец КГГ-ЦБ проявляет высокую антифунгальную активность в отношении всех исследуемых тест-культур дерматофитов в разведении 1:10 – 1:20, при этом в отношении Candida albicans – высокую активность только в нативном состоянии (метод диффузии в агар). В разведении 1:40 отмечено фунгистатическое действие кремнийцинкборсодержащего глицерогидрогеля в отношении Tr. rubrum, Tr. violaceum, Tr. mentagrophytes var. interdigitale, Tr. schoenleinii, E. floccosum. В разведении 1:80 кремнийцинкборсодержащий глицерогидрогель еще проявляет фунгистатическое действие в отношении Tr. mentagrophytes var. interdigitale, Tr. schoenleinii, E. floccosum.

КГГ-ЦБ оценивали с точки зрения ранозаживляющей и регенерирующей активности на модели термических повреждений кожи крыс. Так, при нанесении на поверхность термического ожога КГГ-ЦБ наблюдались более короткие сроки заживления травматических повреждений (9–13 суток при лечении исследуемым гелем против 15–21 суток в контрольной группе) с тенденцией к более быстрому отхождению струпа и восстановлению кожного покрова. Присоединения вторичной флоры и возникновения отеков не наблюдалось. При экспериментальном термическом ожоге с большой глубиной и степенью дистрофических изменений эпидермиса, наличием субэпителиальных полостей в дерме на фоне выраженного отека с деструкцией коллагеновых волокон сосочкового слоя, инфильтрацией сегментоядерных лейкоцитов, отеком подкожно-жировой клетчатки (при морфологических исследованиях). В опытной группе крыс, где применялся новый КГГ-ЦБ, отмечалась полная эпителизация зоны повреждения. В дерме раневой канал был ограничен глубокими ее слоями, представлен грануляционной и зрелой соединительной тканью, характер воспалительной инфильтрации – лимфогистиоцитарный. Зафиксирована более выраженная пролиферативная активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпителия над зоной повреждения. Гистологические исследования также не показали наличие каких-либо структурных изменений внутренних органов при использовании КГГ-ЦБ.

Выводы

Таким образом, контекстный анализ свойств ингредиентов и проведенные исследования свидетельствуют о перспективах использования инновационного кремнийцинкборсодержащего глицерогеля в качестве основного действующего вещества в наружном средстве терапии острых и хронических дерматозов, в том числе сочетанной этиологии. Дальнейшие исследования в направлении создания нового лекарственного средства, обладающего комплексным действием, должны быть направлены на разработку компонентного состава наружного лекарственного препарата; верификацию физико-химических и фармакологических свойств новой композиции (мягкая лекарственная форма), проведение в полном объеме стандартных доклинических и клинических этапов его исследования, регистрацию в установленном порядке и внедрению в практику.