Разнообразные нарушения иммунной системы и неспецифических факторов иммунитета патогенетически связаны с развитием атеросклероза /G.K. Hansson, L. Jonasson 1989, А.Н. Климов 1995, 1999/. Показано, что наиболее существенно при атеросклерозе изменяется тимусзависимое звено иммунной системы. У больных ИБС в возрасте 40 - 60 лет в периферической крови достоверно снижено количество тимусзависимых клеток, сочетающееся со снижением активности СД8 ( Т- супрессоров ) / В.Г. Попов, 1980; В.Г. Попов, П.В. Пигаревский, 1985; А.Н. Климов, 1995/.
Образование аутоантител является не патологией, а фундаментальной биологической закономерностью. Физиологические аутоантитела участвуют в метаболизме клетки и ткани, и служат для выведения уже отживших - гериатрических - собственных макромолекул / П. Грабарь 1975 /.
Период полураспада липопротеидов низкой плотности ( ЛПНП ) в норме у здоровых людей составляет 3 дня / Langer 1972 /. В силу гигантских размеров и повторяющихся одинаковых антигенных детерминант ЛПНП, по всей видимости, являются тимус-независимыми антигенами / В.Н. Хлюстов 1994/, способными через макрофаги (СД 14) индуцировать размножение и дифференцировку В-лимфоцитов (СД 19) и синтез аутоантител класса IgM независимо от функции Т-хелперов (СД 8).
Начиная с 1970 г. у лиц с гиперлипопротеидемией были обнаружены, методом пассивной гемагглютинации, аутоантитела к липопротеидам. Эти аутоантитела относились к классу IgG, IgA и не давали реакции преципитации при двойной иммунодиффузии в геле / J. Beaumont 1970 /. Реакцией связывания комплемента были обнаружены аутоантитела к липопротеидам очень низкой плотности (ЛПОНП) класса IgG, при эксперементальном атеросклерозе, которые также не давали реакции преципитации при двойной иммунодиффузии в геле / А.Н. Климов 1975 /.
С 1982 г. проводится качественное определение антилипопротеиновой активности методом иммуноферментного анализа / E. Szondi 1982 /. А с 1985 г. проводится количественное определение аутоантител к ЛПНП в сыворотке крови и в циркулирующих иммунных комплексах / В.Н. Хлюстов 1985/.
При атеросклерозе в силу разных причин, период полураспада ЛПНП увеличивается у больных со II типов гиперлипопротеидемии (ГЛП) до 4,5 дней /Langer 1972/. В результате более длительной циркуляции ЛПНП в крови происходит их перекисное окисление с образованием модифицированных м-ЛПНП, приобретающих чужеродные свойства. После переработки их макрофагами передается сигнал как антителопродуцирующим В-лимфоцитам, так и Т-хелперам, которые в свою очередь дают сигнал В-клеткам к продукции более специфических аутоантител класса IgG и IgA. По нашим данным при исследовании смеси сывороток от 6000 доноров, полученных с Московской Городской станции переливания крови в аутоантителах к ЛПНП содержание IgM - 52%, IgG - 41%, IgA - 7%.
Стимулирующий эффект ЛПНП на митогенную активность лимфоцитов сочетается с подавлением активности Т-супрессоров (СД 8) /А.Н. Климов 1995/. При этом соотношение Тх/Тс возрастает и стремится к трем, четырем, пяти ( по нашим данным) за счет снижения количества Т- супрессоров со снижением их активности.
Циркулирующий иммунный комплекс «ЛПНП +аутоантитело» - это гигантская макромолекула. Молекулярная масса ЛПНП (2,7-4,8) х 10 в 6 степени /А.Н.Климов 1986/, молекулярная масса иммуноглобулинов от 1 до 1,5 млн. /Стьард 1983/, а на поверхности ЛПНП имеется до 60 локусов с которыми могут связываться иммуноглобулины /J. Веаumont 1970/.
После формирования ЦИК Fc - фрагмент иммуноглобулина становится доступным к Fc-рецептороам эндотелиальных клеток /M. Shadfort 1979/. Такой механизм поступления ЛПНП в клетки является более атерогенным / А.Н. Климов 1986/, так как в стенку сосуда поступает весь этот гигантский комплекс.
Повышение продукции аутоантител к ЛПНП ведет к повышению образования ЦИК, которые представлены сложными соединениями / С.Г. Осипов 1980, E. Szondi 1982 /. Возникает порочный круг. Ретикуло - эндотелиальная система не справляется с обилием ЦИК «ЛПНП + аутоантитело», в результате чего ЛПНП не выводятся из тока крови, вызывая усиление синтеза аутоантител. Таким образом нарушения в иммунной системе, вызванные избытком м-ЛПНП, приводят к поддержанию гиперлипопротеидемии /J. Веаumont 1970, А.Н. Климов 1986/.
При значительном избытке антигена и соединении его с антителом у последнего открываются места связывающие C1q комплемент, с которым в свою очередь связывается фибронектин, а затем продукты деградации фибриногена. Таким образом образуются иммунные комплексы, обладающие токсическим действием / Х. Фримель 1986/.
Вот почему в настоящее время поиск путей коррекции клеточного и гуморального иммунитета будет иметь особую роль в лечении атеросклероза и его осложнений.
Материалы и методы
Нами было обследовано 450 больных ИБС и гиперлипопротеидемией ( ГЛП ), находящихся на лечении в санатории и 52 здоровых донора со станции переливания крови.
Верификация атеросклероза проводилась по данным селективной коронарографии с определением количества пораженных коронарных артерий и из анамнеза - перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, купирующаяся приемом нитратов.
Все больные были разделены на пять групп в зависимости от данных коронароангиографии (КАГ), анамнеза и ГЛП. У 70 больных как фактор риска развития ИБС была выявлена ГЛП, у 329 больных из анамненеза выявлены стенокардия и инфаркт миокарда(КАГ не проводилась), у 8 больных ИБС - одно сосудистое поражение, у 13 - двух сосудистое и 30 - трех сосудистое поражение ( из санаторно-курортных карт и выписок из историй болезни ).
Показатели липидного обмена, клеточного иммунитета определялись в лабораториях ЦКБ Медицинского Центра УД Президента РФ, количественное определение аутоантител к ЛПНП проводилось иммуноферментным методом / В.Н. Хлюстов, Патент на изобретение № 2137134, 1999 /.
Результаты
Сводные данные по группам с определением показателей липидного обмена и аутоантител к ЛПНП приведены в таблице 1.
Таблица 1. Данные обследования здоровых доноров и больных ИБС
|
Число обследуемых |
Количество Пораженных сосудов |
ХС общий |
Тг |
Хс ЛПВП |
Аутоантитела К ЛПНП 1х10 г/л |
|
52 здоров. |
донора |
4,9±0,2 |
1,3±0,3 |
1,5±0,1 |
45 - 100 |
|
70 б - х |
0 |
7,5±0,6 |
2,4±0,8 |
1,2±0,2 |
123,7±8,40 |
|
8 - « - |
1 |
5,5±0,3 |
1,9±0,3 |
0,9±0,1 |
115,1±11,5 |
|
13 - « - |
2 |
5,9±0,2 |
1,9±0,2 |
1,0±0,1 |
130,4±8,90 |
|
30 - « - |
3 |
7,0±0,4 |
2,2±0,2 |
0,9±0,1 |
140,9±7,50 |
|
329 - « - |
Не определяли |
8,6±0,5 |
2,4±0,4 |
1,0±0,1 |
175,7±8,80 |
У здоровых доноров с общим холестерином в 4,9 ммоль/л количество аутоантител к ЛПНП составило 45 - 100 мкг/мл. У больных с гиперлипопротеидемией при ХС ЛПНП 5,2 ммоль/л количество аутоантител к ЛПНП в среднем составило 123,7 мкг/мл. У больных ИБС со стенокардией и инфарктом миокарда с коэфициентом атерогенности ( К.А.) 6,5 количество аутоантител к ЛПНП достигало 175,7 мкг/мл. У больных ИБС при одно сосудистом поражение количество аутоантител составило 115,1 мкг/мл, при дух сосудистом - 130,4 мкг/мл и при трех сосудистом - 140,9 мкг/мл. Разброс показателей аутоантител к ЛПНП со 115 до 175 мкг/мл связан, прежде всего, с волнообразным течением активности атеросклеротического процесса.
Для выяснения взаимоотношений между показателями липид-транспортной системы и количеством аутоантител к ЛПНП у обследуемых больных был проведен корреляционный анализ.
В таблице 2 представлены, как пример, данные корреляционного анализа содержания аутоантител к ЛПНП и показателей липидного обмена у больных с поражением двух коронарных артерий.
Таблица 2. Корреляционный анализ
|
Хс |
Хс ЛПВП |
Тг |
Апо-В |
Ат ЛПНП |
|
|
1.000 |
|
|
|
|
Хс |
|
0,143 |
1.000 |
|
|
|
Хс ЛПВП |
|
0,167 |
0.104 |
1.000 |
|
|
Тг |
|
0,587* |
-0.033 |
0.242 |
1.000 |
|
Апо-В |
|
0,670* |
-0.071 |
0.129 |
0.930* |
1.000 |
Ат ЛПНП |
Из данной таблицы видно, что имеется положительная корреляция между уровнем общего холестерина, апопротеином апо-В и количеством аутоантител к ЛПНП. При этом выявляется отрицательная корреляция аутоантител к ЛПНП с Хс ЛПВП.
Количество общего холестерина при этом было 5,9 ммоль/л; Хс ЛПНП - 4,0; Хс ЛПВП - 1,0; Тг - 1,9 ммоль/л; апо-В - 1,3 г/л; аутоантитела к ЛПНП 130,4 мкг/мл.
При исследовании Т - клеточного иммунитета у больных ИБС с прогрессирующим атеросклерозом, особенно у больных перенесших аортокоронарное шунтирование, нами была выявлена четкая тенденция к увеличению коэффициента соотношения СД4/СД8 до 3 - 6, в основном за счет снижения Т-супрессоров (СД8).
Выводы:
В силу уменьшения количества Т - супрессоров со снижением их активности и повышением активности Т - хелперов происходит переключение на синтеза аутоантител на более диференциированные иммуноглобулины класса IgG и IgA со снижением контроля со стороны Т-супрессоров за количеством их синтеза В -клетками.
Весь этот процесс приобретает хроническое течение по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа с саморегуляцией. При этом уже не имеет принципиального значения уровни холестерина и триглицеридов в крови, поскольку иммуновоспалительный механизм запущен, и он будет прогрессировать.
В связи с этим в лечении атеросклероза не только важно применение средств снижающих холестерин, но и использование препаратов и различных факторов понижающих уровни аутоантител и количество ЦИК «ЛПНП + аутоантитело», а также влияющих на секрецию клетками цитокинов и факторов роста, с тем чтобы предупредить или задержать развитие атеросклеротического процесса.
Библиографическая ссылка
Хлюстов В.Н. АУТОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА // Успехи современного естествознания. – 2007. – № 12-1. – С. 66-68;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=11847 (дата обращения: 23.11.2024).