Цель исследования
Оценка гипотензивного эффекта коаксила при экспериментальной гипертензии у животных (кошки).
Материал и методы
Эксперименты проведены на 30 кошках. Для получения модели гипертензии осуществляли химическую стимуляцию микроинъекциями L-глутамата нейрональных групп, ответственных за регуляцию САД, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга (+2мм ростральнее нулевого уровня и 4мм латеральнее срединной линии). Микроинъекции производили при помощи микрошприца (цена деления 130 мкл). L-глутамат (рН 7,4-7,8) вводили в объеме 50-130 мкл шаговым двигателем. Во всех экспериментах регистрировали САД, ЧСС, ЭКГ. 5 животным в структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга (ВППМ) осуществляли микроинъекции коаксила и L-глутамата (1 группа). 6 животным коаксил вводили внутривенно после микроинъекций L-глутамата в зону локализации нейрональных групп ВППМ (2 группа). 6 животным после стимуляции L-глутаматом центрально вводили коаксил (3 группа). 13 животным, также после стимуляции L-глутаматом, в комбинации с коаксилом путём микроинъекций вводили альбарел и теветен (4-я группа). Обработка результатов осуществлялась на IBM PC.
Результаты исследования и их обсуждение
Установлено, что у животных 1 группы введение коаксила вызывало снижение САД, последующее введение L-глутамата не приводило к повышению последнего. Во 2 группе животных микроинъекции L-глутамата вызывали повышение САД, последующее внутривенное введение коаксила приводило к необратимому падению САД, и смерть животных наступала в течение 30 мин от остановки сердца. В 3-ей группе животных микроинъекции L-глутамата повышали САД, а введение коаксила - снижало исследуемые параметры гемодинамики. В 4-ой группе животных снижение САД за определенный промежуток времени (35 мин) было примерно в 2 раза больше по сравнению с раздельным введением данных препаратов.
В организме млекопитающих идентифицированы два типа каннабиноидных рецепторов - СВ1 и СВ2, принадлежащие к "суперсемейству" G - протеинсвязанных мембранных рецепторов.
СВ1-рецептор имеет семь трансмембранных доменов. Наиболее высокая концентрация СВ1-рецепторов наблюдается в ЦНС. Они присутствуют и в периферической НС, в том числе в симпатических ганглиях, а также в гипофизе, надпочечниках, репродуктивных органах, сердце, легких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, иммунокомпетентных клетках. СВ1-рецепторов на периферии значительно меньше, чем в ЦНС, однако это не означает, что роль периферических СВ1-рецепторов в регулировании функций организма невелика. В частности, СВ1-рецепторы в значительном количестве локализуются на мембранах нервных окончаний, составляющих лишь малую часть массы периферических органов. Распределение СВ1-рецепторов в ЦНС неравномерно и в определенной степени служит основой формирования психотропных эффектов каннабиноидов, например, их способности ухудшать когнитивные функции и память, а также нарушать контроль локомоции. Значительные концентрации СВ1-рецепторов обнаружены в коре большого мозга, гиппокампе, хвостатом ядре и подушке, ретикулярной части черной субстанции, бледном шаре, мозжечке, а также в структурах, участвующих в восприятии и регулировании ноцицептивных сигналов.
Вскоре после открытия каннабиноидных рецепторов были обнаружены их эндогенные лиганды. Наиболее важными среди них являются продукт неокислительного метаболизма арахидоновой кислоты - анандамид. Это соединение выполняют функции нейромодулятора и нейромедиатора.
Анандамид образуется в процессе гидролиза N-арахидонилфосфатидилэтаноламина при участии фосфолипазы D. Проявляет свойства частичного агониста каннабиноидных рецепторов с аффинитетом преимущественно к СВ1-типу.
Анандамид вызывает брадикардию, САД после введения соединения вначале повышается, затем происходит длительное его снижение. Прессорный эффект анандамида обусловлен, по-видимому, прямым влиянием на гладкие мышцы сосудов, гипотензивное действие объясняют угнетением выделения норадреналина (пресинаптическое действие) из варикозных утолщений симпатических волокон в сердце и сосудах.
Показан ингибирующий эффект анандамида на синаптическую передачу, регулируемую NMDA-рецепторами.
В настоящее время одним из перспективных фармакологических подходов в предупреждении и лечении повреждения ткани мозга при возникновнии в нем гипоксии представляется подавление процессов токсического возбуждения - эксайтотоксичности - гибели нейронов, обусловленной увеличением содержания в них Са2+ за счет чрезмерной активации глутаматергических механизмов. Агонисты СВ1-рецепторов угнетают глутаматергическую передачу, а также уменьшают феномен "долговременной потенциации" (ДВП), рассматриваемый как модель глутамат-зависимой нейрональной пластичности. Снижение ДВП обусловлено блокадой NMDA-рецепторов. При этом возникает снижение тока ионов Са2+, через канал рецептора, что приводит к снижению эксайтотоксичности и эффектам, проявляемым анандамидом. Эти эффекты обусловлены активацией пресинаптических СВ1-рецепторов, что в свою очередь влечет уменьшение выделения медиатора, и отражают фундаментальную роль эндоканнабиноидной системы в регулировании процессов нейромедиации с участием возбуждающих аминокислот. Так, при электрической стимуляции в срезах волокон головного мозга, выделяющих глутамат, усиливается образование анандамида, процесс, зависящий от активации NMDA-рецепторов.
Учитывая схожесть химической структуры агониста СВ1-рецепторов анандамида с коаксилом по конечной карбоксильной группе, соединенной с основным кольцом посредством аминогруппы, можно предположить, что последний обеспечивает аналогичный эффект: вызывает брадикардию, артериальное давление после введения соединения вначале повышается, затем происходит длительное его снижение. Помимо этого, тианептин может предупреждать процессы эксайтотоксичности, обеспечивая нейропротекторный эффект, при гипоксии головного мозга, за счёт угнетение выделения медиатора в глутаматергических синапсах.
Библиографическая ссылка
Занин С.А., Каде А.Х., Скибицкий В.В. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛУТАМАТЭРГИЧЕСКОЙ И ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ СИСТЕМ В РЕГУЛЯЦИИ НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ ГЕМОДИНАМИКИ // Успехи современного естествознания. – 2006. – № 12. – С. 53-55;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=13040 (дата обращения: 23.11.2024).