Научный журнал

Успехи современного естествознания

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Муравлева Л.Е. Luchanskiy V.B. Клюев Д.А. Демидчик Л.А. Колесникова Е.А.

В миниобзоре приведены современные тренды изучения роли окислительного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Показано, что развитие окислительного стресса происходит синхронно с дисбалансом в системе протеазы/антипротеазы и взаимосвязано с нарушением обмена железа. Приведены данные, демонстрирующие нарушение регуляции антиоксидантной защиты при ХОБЛ. Показана взаимосвязь между развитием окислительного стресса и воспалением. Обсуждается гипотеза о взаимосвязи окислительного стресса, хронического воспаления и старения в механизме патогенеза ХОБЛ.

Статья в формате PDF

320 KB

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) выходит на первое место в мире среди других хронических заболеваний органов дыхания не только по распространенности, но и по инвалидизующим последствиям для больных. В настоящее время не найдено эффективных способов предотвращения прогрессирования необратимых изменений в бронхах и легочной паренхиме у больных ХОБЛ. Отчасти это связано с отсутствием единой патогенетической концепции, которая могла бы показать иерархию основных факторов развития ХОБЛ.

На наш взгляд этому помог бы объединительный взгляд на полученные в различных исследованиях факты о роли главных универсальных систем регулирования клеточных и молекулярных взаимодействий организма в становлении модифицирующих отношений в бронхоальвеолярном аппарате. В частности, нуждаются в осмыслении работы, посвященные окислительному стрессу при хронических заболеваниях органов дыхания. Имеется достаточно большое количество исследований, показывающих изменение содержания продуктов липопероксидации в легких и крови больных ХОБЛ [1, 8, 15, 19]. В последнее время помимо изучения процесса липопероксидации начато интенсивное исследование окислительной модификации белков у больных ХОБЛ. Проведено сравнительное изучение содержания С-реативного белка, карбониловых производных белков, уровня металл-индуцированного МДА и активности миелопероксидазы в плазме крови больных ХОБЛ различной степени тяжести. Показано увеличение содержания карбониловых производных и С-реактивного белка в плазме крови больных, но не было зафиксировано изменение концентрации МДА [22]. В исследовании [12] показано, что в крови больных ХОБЛ в цельной крови зафиксировано снижение глутатиона при увеличении в плазме крови малонового диальдегида и фруктозамина. Проведено определение содержания сывороточного альбумина и карбониловых производных сывороточного альбумина в гомогенатах легких больных ХОБЛ. Было установлено снижение содержания сывороточного альбумина в гомогенатах паренхимы легких больных, но при этом пропорционально возрастал уровень карбониловых производных. Эти изменения были пропорциональны степени развития болезни. Сывороточный альбумин рассматривается как один из главных белков-антиоксидантов жидкого компонента респираторного тракта наряду с муцином, супероксиддисмутазой, а также неферментативными антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота. Снижение альбумина способствует персистенции окислительного стресса [14].

Изучая значение окислительного стресса в патогенезе эмфиземы легких, Vucević D et al. [20] определили эффекторы, участвующие в развитии болезни. В первую очередь, к ним относятся свободные радикалы и активные формы кислорода. По мнению авторов исследования, провоцирующим фактором развития окислительного стресса является сигаретный дым, так как до 90% больных с эмфиземой легких являются курильщиками. В сигаретном дыме содержится большое количество прооксидантов, индуцирующих окислительное повреждение белков, липидов и нуклеиновых кислот, и вместе с ним - повреждение плазмтических мембран клеток и мембран органелл. Свободные радикалы и активные формы кислорода модифицируют радикалы аминокислотных остатков, вызывая агрегацию белков, разрывают пептидные связи, способствуют повышению чувствительности белков к протеолитической деградации. Активные формы кислорода также могут нарушать процессы сигнализации, способствуют активации нейтрофилов и макрофагов. Другим эффектором, участвующим в развитии эмфиземы, являются нейтрофилы. Эластаза, секретируемая нейтрофилами во внеклеточную среду, разрушает не только эластин, но и другие белки внеклеточного матрикса, что приводит к изменению воздухоносных пространств. Кроме того, эластаза стимулирует воспаление за счет усиления синтеза интерлейкина 8. Авторами предположено, что одним из механизмов развития эмфиземы может быть также нарушение обмена железа.

Teramoto S. [21] показал, что помимо табачного дыма, факторами риска развития ХОБЛ являются возраст, контаминанты окружающей среды, а также гиперреактивность воздухоносных путей. Кроме развития окислительного стресса в качестве молекулярных эффекторов ХОБЛ предложено рассматривать дефицит антиоксидантной защиты, а также дисбаланс системы протеазы/антипротеазы. В совокупности эти нарушения вызывают воспаление воздухоносных путей (airway) и деструкцию тканей. Была также предпринята попытка определить гены, отвечающие за развитие этих альтераций. В качестве возможных кандидатов называют гены, кодирующие alpha-1 антитрипсин, глутатион-S-трансферазу, микросомальную эпоксидгидролазу и матриксную металлопротеиназу. Высказано также предположение о генетической предрасположенности к ХОБЛ.

Boots A.W. et al. [2], обозначили вероятные пути участия окислительного стресса в прогрессировании ХОБЛ. Окислительный стресс в легких индуцирует модификацию белков плазмы крови (карбонилирование аминокислотных остатков, нитрозилирование), активацию макрофагов и рекрутирование нейтрофилов в центральных и периферических воздухоностных путях, аккумуляцию токсичных продуктов перекисного окисления липидов в мембранах легких и крови, увеличение содержания в выдыхаемом воздухе продуктов перекисного окисления, пероксида водорода, нитрозотиолов и нитратов. На наш взгляд, представленная гипотеза не полностью раскрывает механизм прогрессирования окислительного стресса при ХОБЛ.

Lin J.L., Thomas P.S. [7] полагают что, при ХОБЛ помимо индукции воспаления окислительный стресс провоцирует гиперплазию слизистых желез и апоптоз эпителиальных клеток воздухоносных путей.

Rahman I. [16, 17], обсуждая взаимосвязь окислительного стресса и воспаления при ХОБЛ, определил следующие механизмы реализации: прямой и опосредованный. Прямой механизм состоит в участии активных форм кислорода в деструкции компонентов мембран с образованием продуктов перекисного окисления липидов, интактивацией антипротеаз и компонентов сурфактанта и - повреждении альвеолярного эпителия. Опосредованный механизм представлен участием активных форм кислорода в индукции стресс-киназ и редокс-чувствительных транскрипционных факторов, включая ядерный фактор (NF)-kappa B и активатор белка-1. Это приводит к нарастанию экспрессии различных провоспалительных медиаторов. В частности, показано, что окислительный стресс активирует образование комплекса NF-kappaB-и соактиваторов. Этот комплекс опосредованно через ацетилирование гистонов усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных медиаторов. Приводятся данные, показывающие, что глутатион участвует в динамической регуляции функции белков за счет обратимого образования дисульфидных связей с киназами, фосфатазами и транскрипционными факторами. Окислительный стресс также ингибирует активность диацетилазы гистонов, что усиливает экспрессию генов, участвующих в воспалительном ответе. Также имеются данные о том, что различные по химической структуре и механизму действия антиоксиданты способны влиять на формирование комплекса NF-kappaB или модификацию гистонов с последующим влиянием на экспрессию генов воспалительного ответа в эпиделиальных клетках легких [18]. Следовательно, окислительный стресс регулирует как сигнальную трансдукцию, так и модификацию гистонов, которые вовлечены в развитие воспалительного процесса в легких.

P. Kirkham и I. Rahman [6] предположили значимую роль карбонилового стресса в механизмах ацетилирования гистонов и траскрипции провоспалительных генов и последующего синтеза провоспалительных медиаторов.

Nadeem A. et al. [13] проанализировали показатели антиоксидантного статуса и окислительного стресса в плазме и клетках крови у больных ХОБЛ. Было показано снижение в плазме крови суммарной антиоксидантной способности и общего количества сульфгидрильных групп при увеличении содержания малонового диальдегида и карбониловых производных белков по сравнению с группой контроля. В то же время не зафиксированы отличия по содержанию нитратов и нитритов. Отмечено увеличение генерации супероксиданионов при стимулировании лейкоцитов N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine по сравнению с таковым здоровых лиц. Общее содержание глутатиона в крови также было выше в группе больных. В эритроцитах крови больных снижалась активность глутатионпероксидазы, тогда как активность супероксиддисмутазы и каталазы не отличалась от нормы. На основании полученных данных авторы делают вывод о системном характере нарушений в системе окислительный стресс-антиоксидантная защита у больных ХОБЛ.

Fischer B.M. et al. [5] привели данные, демонстрирующие увеличение 4-гидроксиноненаля в альвеолярном эпителии легких больных ХОБЛ, тогда как в крови больных возрастало содержание малонового диальдегида. У больных ХОБЛ в тканях легких возрастает содержание железа; в бронхиальном лаваже возрастает уровень железа и ферритина при снижении содержания трансферрина. По мнению авторов, эластаза нейтрофилов способна разрушать белки, участвующие в хранении или транспорте железа, повышая содержание свободных ионов. При этом эпителиальные клетки воздухоносных путей способны быстро поглощать ионы железа. Ионы железа способны запускать реакцию Габера-Вейса, что приводит к превращению супероксиданионов или пероксида водорода, высвобождающихся в результате дыхательного взрыва нейтрофилов, в реакционоспособные гидроксиальные радикалы. Деградация трансферина под действием протеаз также может приводить к увеличению образования гидроксильных радикалов через высвобождение ионов железа. Эти теоретические представления подтверждаются данными экспериментальных исследований, демонстрирующих увеличение железа и ферритина в бронхоальвеолярном лаваже и/или легких животных с последующим увеличением образования активных форм кислорода и окислительным повреждением. Также показано увеличение экспрессии генов, кодирующих синтез белков-регуляторов обмена железа (iron regulatory protein 2) в легких больных ХОБЛ. Эти исследования демонстрируют особую роль индуцированного железом окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ.

Не менее важным фактором является дизрегуляция системы антиоксидантной защиты. Получены данные об изменении транскрипционного фактора Nrf2 (Nuclear factor -like 2). Этот фактор играет физиологическую роль в регуляции окислительного стресса, способствуя повышению эксперессии генов ферментов антиоксидантной защиты. В легких больных ХОБЛ отмечено снижение содержания NRF2-зависимых белков, белка DJ-1 (который стабилизирует NRF2-зависимые белки) по сравнению с таковыми контроля [3; 5]. У больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками зафиксировано снижение экспрессии гемоксигеназы 1 (HMOX-1) и каталазы - ферментов, которые находятся под контролем Nrf2, а также снижение каталазы и субъединиц цитохром С- оксидазы, что вносит вклад в митохондриальную дисфункцию. Высказано мнение об ассоциации эмфиземы с полиморфизмом генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты: гемоксигеназы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы.

Большой интерес вызывает гипотеза о ХОБЛ, как о болезни, связанной с ускоренным старением легких [4, 9, 10, 11]. Клеточное старение в альвеолярных эпителиальных клетках ассоциировано с увеличением активности бета-галактозидазы и повышением уровня липофусцина. Аналогичные изменения обнаружены в легочных фибробластах, полученных от больных с эмфиземой. Также было установлено увеличение экспрессии маркеров старения p16 и p21 в альвеолярных клетках II типа и альвеолярных эндотелиальных клетках. В клетках этих типов обнаружено укорочение теломер. У больных ХОБЛ по сравнению со злоровыми курильщиками и некурящими, в циркулирующей крови обнаружены лейкоциты с укороченными теломерами. Кроме того, обнаружено увеличение апоптоза клеток альвеолярного эпителия и эндотелия. Апоптоз усугубляется потерей пролиферативной способности легких больных, что приводит к потере ткани и деструкции. Также у больных ХОБЛ усиливается аутофагия - регулируемый процесс с деградацией внутриклеточных органелл и белков. Доказательством являются данные о повышении содержания аутофутофагических белков Beclin 1 and LC3B в эпителиальных клетках воздухоносных путей.

Высказано мнение [9, 10, 11] о взаимосвязи между хроническими воспалительными болезнями и старением, что рассматривается как новый механизм в патогенезе ХОБЛ. Аргументом в пользу корректности этой гипотезы является снижение содержания антиэйджинговых (antiaging) молекул, в частности, диацетилазы гистонов и сиртуинов в легких больных с ХОБЛ по сравнению с таковыми у курильщиков без ХОБЛ. Это снижение сопровождалось усилением воспаления и дальнейшим прогрессированием ХОБЛ. Ito K. Barnes PJ [4] высказывают мнение, что ускоренное старение легких в ответ на окислительный стресс играет роль в развитии и прогрессировании ХОБЛ, в частности, эмфиземы. Этот процесс схож с таковым при сенильной эмфиземе. В качестве доказательств авторы приводят сведения о снижении диацетилазы гистонов и сиртуинов, что, по их мнению, индуцирует ускорение прогрессирования ХОБЛ. Также они высказывают предположение о вовлечении ацетилирования белков - сигнального механизма, связанного со старением. Эти же вопросы обсуждаются в более позднем исследовании MacNee and Tuder [11], которые указывают на увеличение экспрессии маркеров окислительного стресса и апоптоза в эмфизематозных легких. По мнению авторов, нарушения в ткани легких поддерживаются благодаря снижению сигнальной трансдукции с участием фактора роста и возросшей общей чувствительности к окислительному стрессу. Эти процессы ассоциированы с повышением уровня супрессора клеточного цикла - p21CIP1 у больных ХОБЛ, который, как полагают, участвует в развитии альвеолярного воспаления, индуцируемого сигаретным дымом. Также авторы указывают на снижение ключевого антиоксидантного транскрипционного фактора в легких больных ХОБЛ, что, по их мнению, может быть основным фактором предрасположенности к эмфиземе.

Таким образом, многочисленные факты триггерных интервенций свободных радикалов и модифицированных белков на уровне альвеолярных и бронхиальных цитомембран убеждают в серьезном вкладе окислительного стресса в формирование новой анатомии и физиологии стремительно «стареющих» легких. Однако для написания точной картины разрушения компенсаторных возможностей органов дыхания, постороения концепции детерминирующей роли свободнорадикального взрыва в патогенезе ХОБЛ необходимо дальнейшее угубленное изучение характера взаимодействия внутри- и внеклеточных модифицирующих факторов, влияющих на динамику как декомпенсирующих, так и стабилизирующих процессов в бронхо-легочной системе.

1. Barnes P.J. Mediators of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Pharmacol Rev. - 2004. - Vol. 56. -P. 515-548,
2. Boots A.W., Haenen G.R.M.M., Bast A. Oxidant metabolism in chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. - 2003. - Vol. 22. Suppl. 46. - P. 14-27.
3. Decline in NRF2-regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator, DJ-1. / Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, Sandford A, Elliott M, Singh A et al. //Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol.15. №178 (6). - P. 592-604.
4. Ito K., Barnes P.J. COPD as a disease of accelerated lung aging // Chest. - 2009. - Vol.135. №1. - P. 173-180.
5. Fischer B.M., Pavlisko E., Voynow J.A. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2011. - Vol. 6. - P. 413-421.
6. Kirkham P., Rahman I. Oxidative stress in asthma and COPD: Antioxidants as a therapeutic strategy // Pharmacology & Therapeutics. - 2006. - Vol.111. №2. - P. 476-94.
7. Lin J.L., Thomas P.S. Current perspectives of oxidative stress and its measurement in chronic obstructive pulmonary disease // COPD. - 2010. - Vol.7. №4. - P. 291-306.
8. MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease // Eur J Pharmacol. - 2001. - Vol.429. - P. 195-207.
9. MacNee W. Pulmonary and Systemic Oxidant/Antioxidant Imbalance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. - 2005. - Vol. 2. - P. 50-60.
10. MacNee W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Biochem Soc Trans. - 2009. - Vol. 37. №4. - P. 819-823.
11. MacNee W., Tuder R.M. New Paradigms in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. - 2009. - Vol.6. - P. 527-531.
12. Madhuri P., Zachariah B., Vinod K.S. Saradha B. Oxidative stress and protein glycation in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Indian J Physiol Pharmacol. - 2005. - Vol.49. №1 - P. 95-98.
13. Nadeem A., Raj H.G., Chhabra S.K. Increased oxidative stress and altered levels of antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease // Inflammation. - 2005. - Vol.29. №1. - P. 23-32.
14. Oxidative modification of albumin in the parenchymal lung tissue of current smokers with chronic obstructive pulmonary disease / Hackett T.L., Scarci M., Zheng L., Tan W., Treasure T., Warner J.A. // Respiratory Research. - 2010. -Vol.11. - P. 180-190.
15. Rahman I., MacNee W. Oxidant/antioxidant imbalance in smokers and chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1996. - Vol. 51. - P. 348-350.
16. Rahman I. Oxidative Stress, Chromatin Remodeling and Gene Transcription in Inflammation and Chronic Lung Diseases // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 36, № 1. - P. 95-109.
17. Rahman I. The role of oxidative stress in the pathogenesis of COPD: implications for therapy // Treat Respir Med. - 2005. - Vol.4. №3. - P. 175-200.
18. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur Respir J. - 2006. - Vol.28. №1. P. 219-242.
19. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol.156. - P. 341-357.
20. The role of oxidative stress in the pathogenesis of pulmonary emphysema / Vucević D., Radosavljević T., Zunić S., Dordević-Denić G., Pesić B.C., Radak D. // Med.Pregl. - 2005. - Vol.58. №9-10. - P. 472-477.
21. Teramoto S. COPD pathogenesis from the viewpoint of risk factors. // Intern Med. - 2007. -Vol. 46. №2. - P. 77-79.
22. Torres-Ramos Y.D., García-Guillen M.L., Olivares-Corichi I.M., Hicks J.J. Correlation of Plasma Protein Carbonyls and C-Reactive Protein with GOLD Stage Progression in COPD Patients // Open Respir Med J. - 2009. - Vol. 3. - P. 61-66.

Библиографическая ссылка