Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ 1,4-АМИНОАММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ С ОБЩЕЙ 2,3-ДИБРОМ-2-БУТЕНИЛЕНОВОЙ ОБЩЕЙ ГРУППОЙ

Манукян М.О. 1 Петросян А.М. 1 Барсегян К.С. 1 Гюльназарян А.Х. 1 Бабаханян А.В. 2 Степанян Г.М. 3 Пароникян Р.В. 3
1 Институт органической химии научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА
2 Армянский государственный педагогический университет им. Х. Абовяна
3 Институт тонкой органической химии Научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА
Исследовано антибактериальное действие некоторых аминоаммониевых солей, содержащих 2,3-дибром-2-бутениленовую общую группу в отношении грамполжительных и грамотрицательных микрооргагнизмов. Показано, что отдельные предствавители исследуемых веществ обладают выраженной антимикробной активностью.
диамины
аммониевые соли
антибактериальная активность
грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы
1. Бабаханян А.В., Манукян М.О., Бабаян Ж.Р., Алексанян Ю.Т. и др. // Антимикробная активность новых синтезированных ненасыщенных четвертичных аммониевых солей и копозиции на их основе. Медицинская наука Армении, 2014, т. 54, № 1, с. 46-54.
2. Бабаханян А.В., Овакимян С.А., Бабаян Ж.Р. и др. // Антимикробная активность аммонивых солей, содержащих пропаргилоксикарбонилметильную группу. Биол. ж. Арм., 2002, т. 54. № 3-4, 284-286.
3. Бабаханян А.В. Исследования в области поверхностно-активных четвертичных аммонивых соеединений, содержащих ненасыщенные группы // Ученые записки Арм.пед.университета им. Х.Абовяна, Естеств. науки , 2012, № 2(17), с. 14-21.
4. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Саргсян Г.Т., Григорян Дж.В., Маркарян Н.О., Степанян Г.М., Пароникян Р.В. // Антибактериальная активность 1,4-бисаммониевых солей, содержащих наряду с гетероциклической аммониевой группой 2-бутиниленовую и 2,3-дибром-2- бутениленовую общую группу. Ученые записки Арм. пед. университета им. Х. Абовяна Естеств. науки, 2014, № 1 (20), с. 21-31.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Новая волна, 2010. – С. 851.
6. Овакимян С.А., Бабаханян А.В., Бабаян Ж.Р., Арутюнян Р.С., Кочарян С.Т. Синтиез поверхностно-активных хлористых солей алкилоксикарбонилметил/бутин-2-ил)аммония, обладающих антимикробной активностью // Хим. ж. Арм., 2001, т. 54, № 1-2,с. 97-101.
7. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. – М.: Медицина, 1971. – С. 507-522.
8. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х.,. Манукян М.О. Синтенз гетероциклических 1,4-ди- амино-2,3-дибром-2-бутенов // ЖОХ, 2013, т. 83, вып 10, с.1746-1748.

Борьба с инфекционными заболеваниями, возбуждаемымие грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами была и остается одной из самых острых медицинских и социальных проблем. Надо отметиь, что в современной химиотерапии инфекционных заболеваний важную роль играют азотсодержащие соединения, особенно производные четырехзамещенного аммония [1, 2].

Учитывая тот факт, что ненасыщенные четвертичные аммониевые соли, в частности их галогенсодержащие аналоги с гидрофобными фрагментами в молекуле, обладают выраженной антимикробной активностью [3, 4, 6] мы сочли целесообразным продолжить изыскания новых соединений в ряду ненасыщенных ЧАС, обладающих бактерицидным действием.

В настоящей работе приведены данные синтеза и антибактериальной активности 1,4-аминоаммониевых солей (I- IX), содержащих наряду с гетероциклической аммониевой группой общую 2,3-дибром-2-бутениленовую группу.

manukan1.tif

Аммониевые соли (I-VIII) были синтезированы исходя из соответствующих несимметричных диаминов, получены согласно [8]

Экспериментальная химическая часть

Спектры ЯМР 1Н получены на спектрометре Varian Mercury–300 с рабочей частотой 300.077 в (CD3)2SO. Химические сдвиги приведены относительно внутреннего стандарта–ТМС. Анализ методом ТСХ осуществляли на пластинках Silufol UV-254 в системе н-бутанол-этанол-вода-уксусная кислота (10 : 7 : 6 : 4) по объему. Проявитель – пары йода. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius с наблюдательным устройством РНМК-0.5.

Синтез солей I-IX. Соли I-IX получены взаимодействием 1,4-гетероциклических диаминов, содержащих 2,3-дибром-2-бутениленовую общую группу [8] с эквимольным количеством бромацетофенона, метилового эфира бромуксусной кислоты или соответствующего алкилового эфира хлоруксусной кислоты в абсолютном эфире при комнатной температуре (амин и галогенид брали в мольном соотношении 1:3). После недельного стояния соли фильтровали, несколько раз промывали абс. эфиром и сушили в эксикаторе над хлоридом кальция.

Строение синтезированных солей подтверждено данными ЯМР 1Н спектроскопии и элементного анализа. Чистота проверена ТСХ.

Физико-химические характеристики солей I- IX приведены в табл. 1, а данные ЯМР 1Н спектров – в табл. 2.

Таблица 1

Физико-химические характеристики солей I-IX

соли

Выход,

%

Т.пл.,

ОС

Rf

Найд., %

Брутто формула

Выч., %

М*

Найд.

Выч.

CI – (Br -)

CI – (Br -)

I

74

108-110

0.53

14.83

C18H25 Br3 N2О2

14.79

539.5

541.16

II

98

135-136

0.51

16.26

C13H23 Br3 N2О3

16.16

492.0

495.07

III

67

Гигр.

0.50

6.44

C20H37N2О3 Br2CI

6.47

551.2

548.80

IV

68

Гигр.

0.60

6.34

C21H39N2О3 Br2CI

6.31

560.3

562.82

V

60

108-110

0.56

6.12

C22H41N2О3 Br2CI

6.15

580.2

576.86

VI

68

Гигр.

0.65

5.99

C23H43N2О3 Br2CI

6.00

593.1

590.87

VII

60

97-99

0.45

5.84

C24H45N2О3 Br2CI

5.87

608.3

604.89

VIII

82

Гигр.

0.54

6.64

C23H43N2О2 Br2CI

6.68

535.0

531.53

IX

60

150-151

0.67

16.73

C13H25 Br3 N2О2

16.63

478.4

481.09

*) Определено титрометрически.

Таблица 2

ЯМР 1Н спектры солей I-XI

соли

Спектры ЯМР 1Н, d, м.д., J Гц

I

2.57-2.75 м (4Н, NСН2 морфолина), 3.64 с (NСН3), 3.63-3.79 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 5.10 с и 5.88 с (4Н, N+СН2), 7.55-7.61 м (2Н, мета СН бензольного кольца), 7.67-7.79 м (1Н, пара СН бензольного кольца), 8.07-8.11 м (2Н, орто СН бензольного кольца).

II

2.53-2.61 м (4Н, NСН2 морфолина), 3.57 с (NСН3), 3.60-3.67 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 3.86 с (3Н, ОСН3), 5.00 с и 5.02 с (4Н, N+СН2).

III

0.91 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,22-1,45 м [10Н, (СН2)5СН3], 1.64-1.74 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,50 -2.54 м (4Н, NСН2 кольца), 3.58 с (NСН3), 3.59-3.67 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 4.27 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.07 с и 5.14 с (4Н, N+СН2).

IV

0.90 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,23-1,41 м [12Н, (СН2)6СН3], 1.64-1.74 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,50 -2.64 м (4Н, NСН2 кольца), 3.59 с (NСН3), 3.59-3.68 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 4.77 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.09 с и 5.15 с (4Н, N+СН2).

V

0.90 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,25-1,40 м [14Н, (СН2)7СН3], 1.65-1.75 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,54 -2.64 м (4Н, NСН2 кольца), 3.58 с (NСН3), 3.61-3.70 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 4.73 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.05 с и 5.09 с (4Н, N+СН2).

VI

0.89 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,22-1,40 м [16Н, (СН2)8СН3], 1.64-1.74 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,50 -2.62 м (4Н, NСН2 кольца), 3.59 с (NСН3), 3.59-3.67 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 4.22 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.06 с и 5.12 с (4Н, N+СН2).

VII

0.91 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,24-1,42 м [18Н, (СН2)9СН3], 1.66-1.70 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,52 -2.64 м (4Н, NСН2 кольца), 3.60 с (NСН3), 3.60-3.67 м (6Н, NСН2 у кольца и ОСН2 морфолина), 4.24 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.09 с и 5.14 с (4Н, N+СН2).

VIII

0.90 т (3Н, СН2СН3, J =6.7 ), 1,20-1,41 м [14Н, (СН2)7СН3], 1.65-1.75 м (2Н,ОСН2СН2 цепи), 2,54 -2.64 м (4Н, NСН2 кольца), 3.58 с (NСН3), 3.61-3.70 м (8Н, NСН2 у кольца и СН2 пиперидина), 4.73 т (2Н, ОСН2 СН2, J=6,8), 5.05 с и 5.09 с (4Н, N+СН2).

IX

2.55-2.65 м (6Н, NСН2 пиперидина), 3.61 с (NСН3), 3.65-3.71 м (6Н, NСН2 у кольца и СН2 пиперидина), 3.90 с (3Н, ОСН3), 5.07 с и 5.09 с (4Н, N+СН2).

Экспериментальная биологическая часть

Антибактериальную активность соединений I-IX изучали по методике [7], при бактериальной нагрузке 20 мм микробных тел на 1 мл среды. В опытах использовали грамположительные стафилококки (Staphylococcus aureus 209p, 1) и грамотрицательные палочки (Sh. Flexneri 6858, E. Coli 0-55). Соединения испытывали в концентрации 1:20, приготовленной 0.9 % раствором хлорида натрия. Контрольный препарат использовали при соответствующей концентрации в ДМСО.

В чашках Петри с посевами вышеуказанных штаммов микроорганизмов наносили испытуемые вещества по 0.1 мл. Учет результатов проводили по диаметру (d, мм) зоны отсутствия роста микробов на месте нанесения соединений после суточного выращивания тест-культур в термостате при 37 ОС. В качестве положительного контроля в аналогичных условиях использовали лекарственный препарат фуразолидон [5] (производство ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, г. Борисово).

Исследования показали, что испытуемые соединения, кроме (II), обладают антибактериальной активностью. При этом степень проявления активности полностью зависит от характера радикалов у аммонийного азота. Так, соедиение (II), содержащее метоксикарбонилметильную группу, как это было уже отмечено, лишено антибактериальной активности, а соедиение (IX) с той же группой проявляет слабую активность , подавляя рост микробов в зоне диаметром 10-13 мм (табл 1). Выраженную активность проявляет вещество с фенацильную группой (I) (d=21-23 мм), а соединения, содержащие в метоксикарбонилметильном фрагменте группы от С8 до С12 (III-VIII) обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (d=24-34 мм), а среди них наиболее активным является вещество (V) (d=24-34мм) с децилоксикарбонильной группой у аммонийного азота. Данное соединение по активности к стафилококкам значительно превосходит контрольный препарат фуразолидон. В отношении грамотрицательных микроорганизмов активность исследуемых соединений несколько ниже (d=17-22 мм). Следует отметить, что соединения (III-VIII) по активности не уступают контрольному препарату фуразолидону (d=24-25мм). Данные антибактериальной активности синтезированных соедиений I-IX приведены в табл. 3.

Таким образом, на основании полученных результатов и выявления связи между структурой и антибактериальной активностью исследуемых соединений, обосновывается целесообразность поиска новых, более эффективных соединений в ряду аминоаммониевых солей, содержащих 2,3-дибром-2-бутениленовую общую группу.

Таблица 3

Антибактериальная активность аммониевых солей I- IX

Соединения

Диаметр зоны угнетения роста микробов (мм)

Staphylococcous aureus

Sh. Flexneri

6858

E.Coli.

0-55

209

1

I

21

23

12

10

II

0

0

0

0

III

25

24

18

17

IV

29

28

22

22

V

34

33

24

26

VI

27

26

20

18

VII

22

25

15

15

VIII

26

24

22

20

IX

13

12

12

10

Фуразолидон

25

24

24

23


Библиографическая ссылка

Манукян М.О., Петросян А.М., Барсегян К.С., Гюльназарян А.Х., Бабаханян А.В., Степанян Г.М., Пароникян Р.В. СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ 1,4-АМИНОАММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ С ОБЩЕЙ 2,3-ДИБРОМ-2-БУТЕНИЛЕНОВОЙ ОБЩЕЙ ГРУППОЙ // Успехи современного естествознания. – 2014. – № 12-4. – С. 389-392;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=34617 (дата обращения: 18.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074