Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМC) – это метод нейростимуляции и нейромодуляции, основанный на электромагнитной индукции электрического поля в заданном участке головного мозга [70]. Начиная с 90-х годов XX века интерес к ТМС неуклонно возрастает, поскольку этот метод является неинвазивным и потенциально обладает широкими диагностическими и терапевтическими возможностями: число публикаций, посвященных ТМС, согласно базе данных PubMed, возросло с 67 в 1990 г. до 8699 в 2012 г. [цит. по: 9].
«Предшественником» ТМС cтал метод транскраниальной электростимуляции головного мозга (ТЭС), разработанный в 1980 г. [55]. ТЭС позволяет регистрировать моторные вызванные потенциалы (двигательные реакции периферических мышц) в ответ на стимулирование двигательных зон коры через интактные ткани скальпа, что дает возможность оценивать функциональную целостность кортикоспинального пути на всем его протяжении [19]. Однако болезненность процедуры резко ограничивает возможность использования ТЭС в клинической практике; в настоящее время ТЭС проводят с целью интраоперационного мониторинга при операциях на спинном и головном мозге у пациентов, находящихся под общей анестезией [52]. Поиск более щадящих способов нейростимуляции привел к разработке в 80-х годах прошлого века метода ТМС [5]. С тех пор проведено множество исследований этого метода, предложены новые методики ТМС и новая аппаратура. В 1996 г. Национальный Институт Здоровья США (National Institute of Нealth, или NIH) впервые разработал клинические рекомендации по применению ТМС [85], которые были адаптированы в 1999 г. Международной Федерацией Клинической Нейрофизиологии [28]. В 2008 г. рекомендации NIH были обновлены и в настоящее время являются наиболее полным руководством по безопасности и клиническим аспектам применения ТМС [70].
Физические основы и параметры ТМС
ТМС основана на взаимосвязи между электрическими и магнитными полями и явлении электромагнитной индукции, открытом еще в 1831 г. английским физиком М. Фарадеем. Над определенным участком головного мозга устанавливается электромагнитная катушка, в которой после короткого разряда мощного магнитного стимулятора (конденсатора) возникает ток силой несколько тысяч ампер. Этот ток генерирует магнитное поле, перпендикулярное направлению тока в катушке, интенсивность которого достигает 1,5–2 Тесла (Т), а длительность – 100 мс [29]. Динамично изменяющееся магнитное поле беспрепятственно проникает внутрь черепа на глубину до 1,5–3 см и индуцирует в тканях головного мозга электрическое поле (параллельное, но противоположно направленное по отношению к току в электромагнитной катушке) [61, 70]. Под воздействием индукционного электрического поля происходят деполяризация мембран корковых нейронов c возникновением потенциалов действия и распространение возбуждения в стимулируемых участках коры головного мозга [18].
Таким образом, и ТЭС, и ТМС вызывают деполяризацию нейронов путем генерации электрического поля в паренхиме мозга, однако механизмы индуцирования электрических токов различаются. Очевидным преимуществом ТМС перед ТЭС служит значительно меньшая активизация болевых рецепторов в тканях скальпа, что позволяет применять этот метод у бодрствующих обследуемых; кроме того, с помощью ТМС возможно исследовать не только двигательные, но и немоторные зоны коры головного мозга [61].
Характеристика электромагнитного поля при ТМС зависит от формы, размера, конструкции электромагнитной катушки (койла) и ее ориентации по отношению к голове пациента, от параметров стимуляции [14, 50]. Наиболее часто используют кольцевые койлы различного диаметра, койлы в виде цифры 8 (в форме «бабочки»), в форме буквы Н [7, 70]. С помощью восьмиобразной катушки можно осуществлять локальную (с точностью до 0,5 см) стимуляцию близких к поверхности скальпа образований мозга, таких как кора полушарий большого мозга, мозжечок; койл располагают тангенциально к скальпу, при этом вероятность стимулирования нервных структур максимальна в тех участках, которые ориентированы параллельно центральным сегментам катушки [7]. Стимуляция более обширных участков проводится с помощью круглых койлов; использование специальных Н-образных катушек позволяет осуществлять стимуляцию глубинных структур мозга (гиппокамп, подкорковые образования, ствол мозга) [33].
ТМС можно проводить однократными стимулами (одноимпульсный режим), парными стимулами либо сериями импульсов (повторяющаяся ТМС, или пTMС). Одиночные стимулы используют, например, при картировании двигательных зон коры и при исследовании времени центрального проведения моторного ответа; парные импульсы – при изучении функциональных связей в коре мозга [13, 39, 45, 68]. ТМС сериями импульсов широко применяют с терапевтической целью, может использоваться подача регулярных повторных одиночных стимулов (так называемая стандартная, или «конвенциональная» ТМС) либо подача шаблонных комбинаций стимулов (паттерновая пТМС). Паттерны ТМС представляют собой короткие серии высокочастотных импульсов, разделенные паузами; например, протокол «тета-залпы» (theta burst) предполагает подачу коротких залпов импульсов частотой 50 Гц, повторяемых с частотой тета-диапазона (5 Гц) в постоянном или прерывистом режимах [15, 32]. В последние годы предложена новая парадигма дозирования ТМС, предполагающая воздействие на один и тот же участок мозга стимулами различной частоты, билатеральные воздействия [21, 37]. Подробно безопасные параметры стимуляции отражены в специальных руководствах [70, 73].
Нейрофизиологические и биологические эффекты ТМС
Потенциал действия, возникающий в нейроне под воздействием импульса ТМС, распространяется по аксону и способен через синапсы активизировать множество окружающих нейронов самых различных модальностей [33]. Поэтому под воздействием ТМС в мозге могут возникать эффекты как кратковременного возбуждения, так и торможения, причем любой стимул, вероятно, может вызывать оба эти эффекта в зависимости от своей интенсивности и продолжительности [29]. Еще в 90-х гг. было показано, что воздействие пТМС частотой ≥ 5 Гц действует возбуждающим образом, а при частотах 0,2–1 Гц – тормозящим образом [8, 65]. Дальнейшие эксперименты на кошках с исследованием активности метаболизма в задней теменной коре непосредственно после сеанса пТМС подтвердили зависимость уровня процессов торможения и возбуждения в мозге от частоты стимуляции [84]. Однако представление о том, что быстрая пТМС приводит к возбуждающим физиологическим эффектам, а медленная – к тормозящим, является весьма упрощенным и не всегда находит свое подтверждение [36]. На характер нейрофизиологических сдвигов в значительной степени влияет режим стимуляции. Так, стимуляция в прерывистом theta burst режиме (2 секунды стимуляции и 10 секунд пауза) приводила к повышению возбудимости, а постоянная (на протяжении 40 секунд) стимуляция в том же режиме – к ее снижению [15, 32].
На клеточном уровне ингибирующее либо возбуждающее действие ТМС объясняют деполяризацией мембраны корковых нейронов под воздействием индукционного электрического поля, возникновением трансмембранного тока ионов и потенциала действия с последующей синаптической трансмиссией возбуждения на нейрональные сети, функционально или анатомически связанные со стимулируемой областью [18].
С позиций функциональных систем, ТМС, вероятно, обладает способностью воздействовать на процессы регуляции функций, оказывая влияние на некоторые нейротрансмиттеры. Так, стимуляция лобной доли с частотой 20 Гц приводила к значительному росту уровня дофамина в гиппокампе [40]; стимуляция левой дорсолатеральной префронтальной коры (20 Гц, 20 мин в день) изменяла уровень глютамата в коре не только на стимулируемой, но и на противоположной стороне [56]. Теоретически эти находки могут объяснять механизм как терапевтических, так и побочных эффектов ТМС [46].
Отдельного внимания заслуживает состояние эндокринной системы как потенциального фактора, способного объяснить некоторые физиологические эффекты ТМС. В ряде исследований было обнаружено, что воздействие ТМС может приводить и у здоровых лиц, и у больных депрессией к кратковременному повышению содержания в плазме крови тиреотропного гормона (ТТГ) [35, 82]. В то же время подпороговая стимуляция приводила к транзиторному снижению уровня ТТГ и кортизола в плазме крови добровольцев, косвенно свидетельствуя о релаксирующем эффекте субпороговой ТМС у здоровых лиц [20].
Возможно также, что ТМС оказывает модулирующее влияние на иммунную систему [10], вегетативную регуляцию функций [88], мозговую гемодинамику (реактивность церебральных сосудов) [87].
Ритмическая ТМС может обладать не только сиюминутным, но и отсроченным эффектом, основой которых, вероятно, являются процессы нейропластичности (модификация синапсов под воздействием регулярно повторяющихся воздействий, продукция нейротрофических факторов) [16, 70].
В целом механизмы действия ТМС остаются в значительной степени неясными и требуют дальнейшего изучения [18].
Вопросы безопасности
Нагревание тканей головного мозга при воздействии одиночного импульса ТМС очень мало, менее 0,1 °С, тогда как при глубинной стимуляции головного мозга нагревание тканей вокруг электрода достигает 0,8º [73]. Структурные изменения тканей в области стимуляции, по данным гистопатологических и нейровизуализационных исследований, не развиваются [34, 62].
Побочные эффекты при применении ТМС в рекомендованных дозировках и режимах возникают редко; к ним относятся головная боль и локальные боли, обмороки, нарушение слуха, эпилептические припадки, психические расстройства [18, 70].
Эпилептические припадки являются наиболее тяжелым осложнением, хотя риск их развития очень мал, и даже у больных эпилепсией составляет лишь 1,4 % [4]. Большая часть описанных в литературе случаев относится к тому времени, когда еще не были установлены безопасные параметры стимуляции: припадки обычно возникали при чрезмерно высокой частоте стимуляции и при слишком коротких интервалах между залпами [85]. Патофизиологической основой служит, вероятно, гиперсинхронизация групп нейронов и нарушение баланса между возбуждающей и ингибирующей активностью синапсов [70]. Факторами риска развития припадков являются прием проэпилептогенных препаратов, депривация сна [48].
Наиболее частыми побочными эффектами ТМС являются умеренная локальная боль или дискомфорт в области стимуляции (до 40 %) и головные боли (до 30 %), в качестве механизмов развития которых рассматриваются стимуляция ветвей тройничного нерва и мышечные спазмы [38, 51, 53]. Кроме того, магнитная стимуляция производит высокочастотный шум, который может вызвать кратковременное изменение порога слухового восприятия [36].
Итогом тщательного изучения всех возможных побочных эффектов и осложнений ТМС стали разработанные NIH противопоказания к использованию этого метода, а также специальный опросник из 15 вопросов, позволяющий проводить скрининг кандидатов на ТМС [70]. К противопоказаниям относятся, в частности, наличие металлических предметов вблизи магнитной катушки (слуховые имплантанты, помпы, имплантированные электроды), наличие в анамнезе эпилепсии, сосудистых, травматических, опухолевых либо инфекционных поражений головного мозга, депривация сна, алкоголизм, прием ряда лекарственных препаратов, беременность [70].
ТМС применяется с терапевтическими и диагностическими целями в клинической практике и в научных исследованиях. Независимо от цели применения ТМС, обследуемый/пациент должен быть ознакомлен с возможными побочными эффектами ТМС и перед процедурой подписать информированное согласие [70].
Клиническое применение метода ТМС
Показания к терапевтическому использованию ТМС ограничены ввиду неоднозначности результатов клинических исследований этого метода: к настоящему времени либо нет убедительных доказательств его преимуществ перед плацебо при тех или иных видах патологии, либо демонстрируются весьма слабые преимущества; кроме того, в большей части исследований не проводился адекватный анализ эффекта плацебо, что ставит под сомнение реальную эффективность метода [61, 70].
В настоящее время в США, Канаде и некоторых европейских странах единственным одобренным показанием к применению ТМС с терапевтической целью является резистентная к медикаментозной терапии депрессия; при этом Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (US Food and Drug Adminisration, или FDA), Министерство здравоохранения Канады, Европейское медицинское агентство дали разрешение на использование с лечебными целями лишь определенной аппаратуры с указанием производителей и конкретных названий систем стимуляции [18].
Поскольку нейровизуализационные исследования при депрессии продемонстрировали гипометаболизм в области левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК), при лечении рефрактерной депрессии чаще используют стимулирующее (высокочастотное) воздействие сериями импульсов на левую ДЛПК (например, частота стимуляции 10 Гц, ежедневно, 5 сессий в неделю, 2–6 недель) [18]. Реже используют тормозную низкочастотную стимуляцию правой ДЛПК либо билатеральную стимуляцию [21, 38, 51, 88]. Параметры, локализация и продолжительность стимуляции до сих пор не стандартизированы [29, 31].
Эффективность ТМС в терапии депрессии подтверждена рандомизированными исследованиями. Метаанализ данных 34 плацебо-контролируемых исследований и 6 исследований, в которых ТМС сравнивалась с электроконвульсивной терапией депрессии, показал, что ТМС достоверно эффективнее в терапии депрессии, чем плацебо; при этом монотерапия ТМС оказалась более эффективной, чем комбинация ТМС и антидепрессантов, но менее эффективной, чем электроконвульсивная терапия депрессии [80]. По некоторым данным, лучший эффект с помощью ТМС может быть достигнут у лиц более молодого возраста [24]. Не все исследования и не все обзоры подтверждают терапевтический эффект ТМС при депрессии [12]. Отрицательные результаты могут быть обусловлены ограниченностью базисных знаний о тех параметрах пТМС, которые используются в терапии депрессии.
Показания к диагностическому использованию ТМС в клинической практике в настоящее время ограничиваются картированием моторных и речевых зон коры в предоперационном периоде нейрохирургического вмешательства на головном мозге [70]. Существует 2 основных стратегии получения информации о корковой локализации функций [44]: (1) регистрация активности мозга во время выполнения заданий (пассивная) и (2) наблюдение эффектов вызванной/заторможенной нейрональной активности в определенных участках коры. Первая стратегия реализуется с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), вторая – с помощью ТМС; преимуществами последней являются минимальная зависимость результатов от кооперативных усилий обследуемого; возможность изучения внутрикорковых взаимодействий и выявления специфических участков коры, критически важных в выполнении той или иной функции [78].
С целью картирования мозговых функций применяют одностимульную ТМС. Для исследования коркового мышечного представительства индуктор размещают над скальпом соответственно проекции первичной двигательной коры с привязкой системы координат к вертексу [83]. В ответ на однократно предъявленный стимул в моторной коре появляется залп нисходящих волн возбуждения, следующих к альфа-мотонейронам спинного мозга, а оттуда по периферическим нервам к мышце-мишени контралатеральной стороны тела [33]. ЭМГ-регистрация сокращения мышцы-мишени (моторного вызванного потенциала) позволяет исследовать такие параметры, как моторный порог (минимальная интенсивность магнитного поля, необходимая, чтобы добиться моторного вызванного потенциала в мышце-мишени); латентный период вызванного моторного ответа; время центрального моторного проведения (различие латентных периодов при ответах, вызванных кортикальной и цервико-спинальной ТМС); амплитуда и форма вызванного моторного ответа [29]. Стимуляция различных участков скальпа дает возможность достаточно точно определить границы коркового представительства скелетных мышц, поскольку прицельная подача магнитного импульса может вызывать изолированное движение даже всего лишь одного пальца [33]. Дооперационное ТМС-картирование у пациентов с опухолями головного мозга позволяет своевременно обнаружить изменения моторной зоны вследствие вызванной опухолью анатомической и физиологической перестройки функций [27].
Картирование речевых зон разработано в меньшей степени, однако это направление активно развивается. Еще в 90-х гг. было обнаружено, что локальное воздействие магнитным полем на речевые зоны способно приводить к нарушению речевой функции [64]. С целью картирования речевых функций методом ТМС пациенту предъявляют различные речевые тесты и оценивают динамику результатов их выполнения при воздействии ТМС. Так, Т. Picht и соавторы обследовали 20 нейрохирургических пациентов с поражением левой гемисферы, предъявляя им тест на называние предметов; продемонстрирована высокая степень совпадения между результатами, полученными при предоперационном ТМС-картировании и при интраоперационном картировании (при пробуждении больного) [67].
Таким образом, с помощью ТМС можно определить те участки коры, которые можно безопасно, без риска развития послеоперационного неврологического дефицита, удалить при резекции опухоли либо эпилептогенного очага [43, 69]. Точность прогноза соответствует тем данным, которые получают с помощью инвазивного картирования мозговых функций при непосредственной интракраниальной электростимуляции [69]. Основной проблемой становится невозможность точного соотношения точки стимуляции с анатомическими образованиями мозга ввиду значительных индивидуальных вариаций [1]. Так, референтной зоной при корковом картировании служит первичная двигательная зона большого пальца кисти, которая, однако, имеет значительные индивидуальные вариации, а локализация зоны мозга, относящейся к этому месту, варьируется еще больше за счет различных размеров головы и разницы в кортикальной морфологии [36]. Аппаратура нового поколения, использующая навигационные системы и комбинирование ТМС с фМРТ, позволяет в значительной степени повысить точность картирования, создавать структурно-функциональные карты головного мозга [2, 61, 77].
Научный потенциал клинического применения ТМС
В настоящее время лечение неврологических заболеваний методом ТМС не получило одобрения такой весомой контролирующей организации, как FDA. Однако продолжаются исследования по выяснению потенциальной терапевтической эффективности ТМС при самом широком спектре патологических состояний, к которым относятся инсульт, эпилепсия, болезнь Паркинсона, мигрень, мышечная дистония, хронические боли и пр.; к сожалению, число исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, невелико [18].
Эпилепсия
Некоторые режимы пТМС (например, низкочастотная ≤ 1 Гц пТМС либо постоянная ТМС в режиме тета-залпов) могут подавлять возбуждение в коре, возможно, в результате модуляции активности гамма-аминомасляной кислоты (тормозного медиатора) и повышения порога судорожной готовности [18]. В связи с этим рассматривалась способность ТМС быстро купировать приступ – например, при фокальном эпилептическом статусе, при постоянной парциальной эпилепсии [71]. При локально обусловленной эпилепсии с помощью ТМС возможно воздействовать непосредственно на корковый фокус эпилептической активности либо при субкортикальном фокусе – на прилегающую корковую зону; при этом медиальные отделы височной доли, например, не доступны стимуляции. Достаточно многие, но не все исследования продемонстрировали уменьшение частоты эпилептических приступов при воздействии ТМС, кроме того, не все из них были рандомизированными плацебо-контролируемыми [25, 72, 75]. В ряде случаев низкая эффективность ТМС объяснялась неточностью попадания в эпилептогенный фокус; возможно, современные навигационные системы позволят улучшить результаты терапии [61].
Реабилитация после инсульта
После инсульта развивается дисбаланс процессов возбуждения в пораженном и здоровом полушариях за счет дополнительных ингибирующих влияний со стороны неповрежденного полушария [18]. С помощью ТМС возможно добиться либо супрессии контралатеральной очагу поражения стороны (низкочастотная стимуляция), либо усиления кортикальной активности на ипсилатеральной стороне в зонах, прилегающих к очагу поражения (высокочастотная стимуляция) [28, 61]. Такая стратегия позволила в ряде случаев добиться улучшения восстановления двигательных и речевых функций, улучшить зрительно-пространственную ориентацию пациентов с постинсультными неврологическими дефектами [57]. Так, C.G. Mansur и коллеги показали, что пТМС непораженного полушария частотой 0,5 Гц и продолжительностью 10 мин у пациентов с давностью инсульта 1–2 месяца позволяет тормозить кортикальную активность с высвобождением поврежденного полушария из-под чрезмерного трансколлазального торможения [54]. Вероятно, наилучшие результаты могут быть достигнуты при комбинации ТМС с другими методами реабилитации; необходимо уточнять показания, оптимальные параметры и длительность стимуляции [18].
Экстрапирамидные двигательные расстройства
Результаты рандомизированных исследований подтверждают, что с помощью высокочастотной пТМС премоторной и первичной моторной коры возможно добиться уменьшения выраженности брадикинезии и «застываний» при болезни Паркинсона [3,29]. Этот эффект, возможно, объясняется транссинаптической модуляцией нигростриатных-таламокортикальных нейрональных связей [41, 42, 81, 86]. Некоторые положительные результаты были получены также при воздействии низкочастотной пТМС на те же самые зоны коры либо на мозжечок с целью подавления корковой возбудимости и уменьшения дискинезии, вызванные приемом леводопы [42]. По одним данным (метаанализ 12 проспективных исследований), пТМС достоверно улучшает моторные функции при болезни Паркинсона вне зависимости от режима стимуляции [26], по другим, более поздним, данным, эффективна лишь высокочастотная стимуляция [17]. Однако эффект ТМС обычно кратковременный: так, положительные результаты, достигнутые у 18 пациентов с болезнью Паркинсона в результате проведения 8 сессий высокочастотной (25 Гц) пТМС моторной и дорсолатеральной префронтальной коры, сохранялись на протяжении всего лишь одного месяца после окончания курса ТМС [49].
Плацебо-контролируемые исследования подтвердили также эффективность низкочастотной ТМС первичной моторной либо премоторной коры при фокальной мышечной дистонии кисти; терапевтическое действие объясняется торможением гиперактивности коры, участвующей в патофизиологии писчего спазма [3, 28, 60].
Хроническая боль
Многообещающие результаты получены при использовании ТМС у лиц с хроническими нейропатическими болевыми синдромами, фибромиалгией и комплексным региональным болевым синдромом (местом воздействия обычно являлась первичная соматомоторная кора) [22, 29, 76]. Предполагается, что подавление болевых ощущений происходит в результате уменьшения патологического интракортикального торможения в контралатеральной гемисфере, активизации структур лимбической системы и ядер таламуса с последующей модуляцией нисходящих импульсов [47]. Предварительные данные свидетельствуют в пользу эффективности ТМС и при хронических висцеральных болевых синдромах [26]. Требуют уточнения оптимальные параметры стимуляции и факторы, предопределяющие эффективность ТМС [18].
Научный потенциал диагностического применения ТМС
Как неинвазивный метод исследования, ТМС дает уникальную возможность изучения локализации мозговых функций и изменения функциональных взаимосвязей в коре головного мозга при разных клинических состояниях [29]. Например, ТМС помогает локализовать процессы памяти. Так, воздействие одноимпульсной ТМС на левую ДЛПК нарушало запоминание обследуемым букв [59]; низкочастотная пТМС изменяла способность запоминать слова, но не лица [79]; ТМС спаренными импульсами, следующими с 100 мс интервалами, нарушала рабочую память при тесте на запоминание прочитанных слов [63]. Эти работы подтверждают роль левой дорсолатеральной префронтальной коры в процессах запоминания информации. Технология ТМС дает возможность исследовать и другие когнитивные функции. Было обнаружено, к примеру, что нарушение зрительно-пространственного планирования действий в соответствующих тестах возникало при низкочастотной ТМС правой или левой префронтальной (но не теменно-затылочной!) коры [6]; пТМС затылочной доли нарушала распознавание зрительных стимулов [66]; селективное стимулирование зоны Вернике улучшало когнитивные функции, укорачивая латентность называния картинок [58].
Современные технологии (использование ЭЭГ, функциональной МРТ, ПЭТ в комбинации с ТМС) помогают прояснить основные эффекты TMС и роль различных параметров стимуляции (локализация, интенсивность, частота) при модуляции этих эффектов, исследовать нейропластические процессы [30, 36]. Так, с помощью ТМС были подтверждены межполушарные модуляторные эффекты (было показано, что стимуляция одного полушария может затормозить или облегчить ответ, получаемый с другого полушария) [74]; продемонстрированы функциональные изменения коры при разных видах патологии [11]. Значительную помощь может оказать ТМС в понимании взаимоотношений между мозгом и поведением, позволяя оценивать поведенческие эффекты стимуляции немоторных зон мозга [18]. Все это чрезвычайно важно для понимания функциональной организации человеческого мозга и для разработки новых стратегий реабилитации [3].
Таким образом, ТМС является неинвазивным методом нейростимуляции с большим диагностическим и терапевтическим потенциалом. Требуется дальнейшее исследование механизмов воздействия переменного магнитного поля на головной мозг, уточнение оптимальной локализации магнитной катушки и параметров стимуляции при различных формах патологии, изучение величины и стойкости достигнутых эффектов, оценка рисков лечения [18]. Решение этих вопросов позволит расширить показания к клиническому применению ТМС, достичь прогресса в нашем понимании патофизиологии психоневрологических расстройств [36].
Библиографическая ссылка
Белова А.Н., Балдова С.Н. ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ МАГНИТНАЯ СТИМУЛЯЦИЯ: КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И НАУЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 9-1. – С. 34-42;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35521 (дата обращения: 21.11.2024).