Нарушение ренальной гемодинамики является одним из механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Основным регулятором артериального давления является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [11, 14].
Функциональная активность РААС определяется уровнем ангиотензина II (АТII). Активация АТ II может происходить как с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и с помощью химаз [10, 13]. При повышенной экспрессии генов, регулирующих РААС, регистрируется повышенная активность АТ II, занимающего ключевое положение в формировании нефросклероза [27].
Генетическая предрасположенность к развитию и прогрессированию ХБП зависит от множества генов, что создает условия для сложных молекулярно-генетических взаимодействий [5, 14]. При единодушном признании роли генетических факторов, как ведущих в генезе формирования и прогрессирования ХБП [22, 21, 19], не ясно, всегда ли однонуклеотидные полиморфизмы генов, кодирующих белки, регулирующие процессы воспаления и регулирующие кровоток в почках, обуславливают неблагоприятный прогноз при нефропатиях. При этом различные исследования в области артериальной гипертензии, формирования и прогрессирования ХБП касаются однонуклеотидных полиморфных мутаций генов РААС, так как, вероятно, имеют похожие патогенетические истоки [1].
Частота встречаемости полиморфизмов генов РААС различна в различных популяциях. Ген АПФ (АСЕ) наиболее изучен, наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего (от 14 до 50 %) и тканевого АПФ, а вот мнения авторов о связи I/D-полиморфизма гена АПФ с уровнем АД неоднозначны [16, 36]. Не найдено доказательств влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на уровень систолического АД и диастолического АД [31]. Pиск развития протеинурии и АГ у детей в 3 раза выше при наличии генотипа D/D гена АСЕ [32]. Активность АПФ в плазме крови возрастает пропорционально числу аллелей гена, причем повышение АД происходит не всегда [12].
Клинический интерес представляют полиморфизмы ангиотензиногена в 235-м кодоне (М235Т) и в 174-м кодоне (Т174М). Наличие 235Т-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем ангиотензиногена в сыворотке крови, выявлена положительная корреляция между 235Т-аллелем и АГ [36, 33, 23, 14]. Известно более 16 полиморфизмов гена рецептора ангиотензина II первого типа (АGТIIR 1-го типа), некоторые из них: А1166С и A-153G – связаны с функциональной активностью рецепторов в клетке. Выявлена связь 1166С-аллеля с развитием диабетической нефропатии, прогрессированием тубуло-интерстициального нефрита (ТИН), исходом в ХПН, артериальной гипертензией [27, 33, 25].
В работе Барановой А.В. установлена сопряженность генов РААС с возникновением ТИН и нарушением магниевого обмена [2]. Показано, что дети с оксалатным диатезом составляют группу повышенного риска по развитию дисметаболической нефропатии и ТИН при наличии у них аллеля D гена АПФ, аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и аллеля С ангиотензиногена в 235 положении.
В некоторых работах показано, что раннее начало АГ и альбуминурии ассоциировано с аллелями AA гена AGTIIR1 (A-153G). Т.В. Белянской выявлены ассоциативные связи между развитием стероидзависимой формой хронического гломерулонефрита и аллелем D гена АСЕ (p = 0,02) [8, 4, 14].
В последние годы интерес представляют рецепторы 2-го типа ангиотензина II. Предположительно эффекты активации рецепторов 2 типа АGТII противоположны эффектам активации рецепторов 1 типа AGT II, и их активация может явиться существенным прорывом в нефропротективном воздействии и профилактике ХБП.
Полиморфизм гена альдостерона (CYP11B2 – 344Т) ассоциирован с повышением альдостерон-рениновой активности в плазме, эксперименты на животных свидетельствуют о том, что альдостерон стимулирует синтез коллагена в сердце и сосудах [30]. Y. Frishberg et. al. (1998) показали, что ХПН развивается в исходе гломерулонефрита, ТИН и поликистозной дисплазии почек чаще у носителей D/D аллелей гена АСЕ [24]. K.T. Woo et. al. (2004) провели похожее исследование у больных IgA-нефропатией и получили аналогичные результаты [37].
Определение генетических маркеров важно не только для определения прогноза естественного течения заболевания почек, но и для выбора персонализированной схемы лечения. Учитывая связь D/D-генотипа АПФ (АСЕ) с высоким уровнем циркулирующего и тканевого АПФ, можно предположить большую эффективность терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРАII) у носителей этого аллеля [7, 33]. Результаты ранее проведенных исследований указывают на недостаточный нефропротективный эффект ингибиторов АПФ у больных с D/D аллелями АСЕ, у таких пациентов наблюдается более быстрое прогрессирование ХБП [26, 10].
В настоящее время активно обсуждается вопрос использования комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов 1 типа ангиотензина II. Некоторые авторы высказывают опасение возможностью развития побочных эффектов: гиперкалиемии и сердечно-сосудистых осложнений. Е.С. Камышева с соавт. (2005) предлагают использовать комбинацию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при D/D-варианте гена АСЕ, в результате чего снижение АД и протеинурии происходит к 6–12 мес. Эффект данной комбинации препаратов у пациентов – носителей I/D и I/I -аллелей гена АСЕ – развивался к 1–3 месяцам терапии [6].
Y. Frishberg et. al. (1998) изучили нефропротективное влияние ингибиторов АПФ у пациентов с гломерулонефритом в зависимости от наличия у них полиморфных аллелей гена АСЕ (D/I). Длительно проводимая терапия ингибиторами АПФ пациентов с гломерулонефритом и D/D аллелями АСЕ не приносила ожидаемый эффект, в то время как у пациентов с D/I или I/I аллелями гена АСЕ регистрировалось достоверное снижение протеинурии и улучшение показателей СКФ. Кроме того, комбинация ингибиторов АПФ и β2-адреноблокаторов (эналаприл + атенолол) у пациентов с D/D аллелями АСЕ существенно не влияла на уровень протеинурии и СКФ [24].
Итальянские ученые G. Remuzzi, W. Perico (2002) предлагают добавлять в схему нефропротективной терапии антагонисты альдостерона для увеличения нефропротекции, но это может увеличить опасность развития гиперкалиемии [35].
Особый интерес представляют лекарственные средства нового класса – омапатрилат и илепатрил, механизм действия которых заключается в ингибировании нейтральной эндопептидазы и АПФ. Вследствие этого лекарственный препарат активирует множество эндогенных сосудорасширяющих пептидов и подавляет образование ангиотензина II.
Заключение
Наряду с этиологическими и патогенетическими механизмами воспалительного процесса полиморфизм генов РААС определяет особенности клинического течения заболевания и развитие нефросклероза. Частота встречаемости различных аллелей генов РААС варьируется в различных популяциях, поэтому важны региональные исследования.
Актуально изучение клинико-генетических особенностей ХБП с целью понимания патогенетических механизмов формирования нефросклероза и улучшения превентивных мероприятий. Исследование полиморфных маркеров генов, кодирующих белки-регуляторы и рецепторы ренин-ангиотензиновой системы, позволяет выявить группы больных с повышенным риском развития прогрессирования патологического процесса, АГ и сердечно-сосудистых осложнений. Генетические исследования могут стать основой для персонализации заболеваний почек.
Библиографическая ссылка
Седашкина О.А., Куликова Н.И., Маковецкая Г.А., Печкуров Д.В. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 9-1. – С. 81-83;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35531 (дата обращения: 23.11.2024).