Научный журнал

Успехи современного естествознания

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Карпин В.А.

В статье, носящей теоретический характер, представлена авторская концепция возникновения и развития хронических аутоиммунных болезней. Основополагающим причинным фактором хронического аутоиммунного процесса являются структурно-функциональные нарушения в тимусе как центральном органе иммунитета.

Статья в формате PDF

133 KB

Концепции этиологии аутоиммунных болезней можно разде­лить на 3 группы:

1. изменение антигенов клеток-мишеней - нарушения естест­венной иммунологической толерантности (однако аутоиммунным следует считать только такое заболевание, при котором лимфоцит, за­пускающий механизмы деструкции, распознает истинно собст­венные антигены);
2.  наличие перекрестно-реагирующих антигенов - как пра­вило, общих антигенных детерминант тканей животных и микроор­ганиз­мов; подобные аутоиммунные болезни возникают дос­таточно редко;
3. нарушения в самой иммунной системе. Очевидно, что для трансфор­мации физиологических аутоиммунных процессов в пато­ло­гические необхо­димы какие-то дополнительные факторы, кото­рые, вероятно, играют ре­шающую роль. Многие считают основной причи­ной подобных отклонений врожденные или приобретенные наруше­ния регуляторных механизмов в им­мун­ной системе. Во мно­гих слу­чаях патологические аутоиммунные процессы затрагивают не ткане­вые антигены, а саму иммунную систему, в результате чего она реаги­рует против нормальных ткане­вых антигенов, т.е. истин­ных аутоанти­генов. Эти процессы явля­ются следствием нарушения деятельности регуляторных механиз­мов, прежде всего системы Т-лимфоцитов. По­лагают, что в основе аутоиммунных болезней мо­жет лежать дисфунк­ция вилочковой же­лезы (тимуса), которая, как центральный орган иммунной системы, обес­печивает дифференци­ровку и регулирует ак­тивность различ­ных субпопуля­ций Т-лимфо­цитов [8].

Исследования показали, что в тимусе происходит антигенне­за­висимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов из мигри­рующих в него костномозговых предшественников лимфоци­тов, за­нимающих ключевые по­зиции в иммунных реакциях. По­этому тимус стали рассматривать в качестве центрального органа иммунитета. Т-лимфоциты, способные атаковать свои собствен­ные клетки вместо чужеродных, погибают в тимусе. Подсчитано, что такие Т-лимфоциты составляют до 95% всей его популяции. Оставшиеся 5% выходят в кровоток, завершают свое развитие в пе­риферических лимфо­идных органах после встречи с антигеном и далее становятся частью цирку­лирующего пула [1].

Одна из основных функций тимуса заключается в том, чтобы не допус­тить в организм потенциально аутоагрессивные клоны Т-лим­фоцитов. Пер­вичный клональный репертуар, поступающий в тимус из костного мозга, теоретически перекрывает все мыслимые антигенные специфичности, вклю­чая аутологичные. Для того, чтобы клоны соот­ветствовали своему предна­значению - распозна­вать чужеродные для организма вещества, но не аутоло­гичные белки, они должны подверг­нуться процедуре отбора. Для этого в тимусе осуществляется поло­жительная и отрицатель­ная селек­ция клонов. Назначение положи­тельной селекции состоит в поддержке кло­нов, способных распозна­вать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, комплексированные с любыми пептидными эпитопами. Поддержка клона означает обес­печение выживания и размножения клеток. Отри­цательная селек­ция состоит в элиминации клонов, специфичных к ком­плексам ау­тологичных пептидов, т.е. потенциально аутоагрессив­ных клонов, которые подвергаются апоптозу [7]. Апоптоз, наряду с пролиферацией, яв­ляется основным фактором селекции клонов раз­вивающихся Т-лимфоцитов, следовательно, од­ним из механизмов поддержа­ния тканевого гомеостаза в тимусе [9]. Стало оче­видным, что многие патоло­гические аутоиммунные процессы могут быть вы­званы дизрегуля­цией апоптозного механизма [11, 13, 20, 22].

При всей эффективности процесса отрицательной селекции ау­тореак­тивных клонов в тимусе часть клеток таких клонов в силу ряда обстоятельств не элиминируется в тимусе и оказывается в пе­рифери­ческом отделе иммун­ной системы. Поэтому процесс выбра­ковки ау­тореактивных клонов продол­жается и вне тимуса, в пери­ферическом отделе иммунной системы [9, 11]. Отсюда механизмы, ответствен­ные за поддер­жание толерантности к аутоан­тигенам, разделяют на централь­ные (центральная толерантность) и пери­ферические (пе­риферическая то­лерантность) [23].

Наблюдения D. Hanahan [14], P. Naquet c соавт. [19] пока­зали, что на­рушения в формировании медуллярных микросред ти­муса мо­гут быть свя­заны с развитием аутоиммунитета, что ослаб­ленная ти­мусная экспрессия по­вышает восприимчивость к аутоим­мунным бо­лезням.

При экспериментальных исследованиях у лабораторных мы­шей, тимэк­томированных на третий день жизни, развивается широ­кий спектр органос­пецифических аутоиммунных болезней [26]. Аутоим­мунный тиреоидит вы­зывали у крыс после сильного гамма-облучения [25].

Современная концепция аутоиммунитета исходит из того, что умерен­ный аутоиммунный ответ на собственные антигены - это фи­зиологическое явление, необходимое условие нормальной регу­ляции клеточных функций в морфогенезе [2, 12, 16].

Существуют феномены так называемой акцидентальной и воз­растной инволюции вилочковой железы.

Акцидентальной инволюцией принято называть стереотип­ный ответ вилочковой железы на различные неблагоприятные воз­действия. Следует подчеркнуть, что случайной является не инво­люция органа, а причина, вы­звавшая этот процесс. Сам же процесс не случайный, а вполне закономер­ный, стереотипный; его можно сопоставить с воз­растной инволюцией, кото­рая возникает как фи­зиологический про­цесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирующий по мере старения организма. Акцидентальная ин­волюция отражает по­степенно нарастающий процесс подавления активного функциониро­вания органа вплоть до возникновения его приобретенной ат­рофии, что равнозначно состоянию приобретен­ного иммунодефицитного синдрома, «аутотимэктомии». Причины, вызвавшие развитие акци­денталь­ной инволюции, чрезвычайно мно­гообразны, что свидетельст­вует об отсут­ствии какой-либо специ­фичности по отношению к агенту, вызвавшему реак­цию вилочко­вой железы. Ее можно наблю­дать при различных заболеваниях ин­фекци­онной и неинфекционной природы, при лейкозах и других злокаче­ственных опухолях, при на­рушениях обмена веществ в ор­ганизме различной этиологии, охлаж­дении и гипоксии. Терапия стероид­ными и цитостатиче­скими препа­ратами может вызывать развитие акцидентальной инволюции с исхо­дом в атрофию вилоч­ковой же­лезы, как и применение рентгеновского облучения. Акци­дентальная инволюция заключается в прогресси­рующем снижении массы, объ­ема и функциональной активности ви­лочковой железы. Наиболее распространенным является положение о том, что акци­дентальная инволюция развивается при различных забо­леваниях как проявле­ние адапта­ционного синдрома Г. Селье в ответ на стрес­совое воз­действие. Основные сдвиги при адаптационном син­дроме возни­кают в эндокринных органах, в первую очередь в гипо­физе, надпо­чечниках и вилочковой железе [8].

Хорошо изучена возрастная инволюция тимуса. При рожде­нии чело­века он весит 10-15 г. В период половой зрелости его вес макси­мален - 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция. К старости в тканях тимуса пре­обладают жировые клетки; масса ор­гана снижается к 66-75 годам до 6 г [1].

Отправной точкой при изучении изменений в иммунной сис­теме при старении служит факт учащения с возрастом инфекцион­ных за­болеваний, злокачественных новообразований и аутоиммун­ных про­цессов. В настоящее время общепринятой является точка зрения, что процесс старения иммунной системы определяется в первую очередь процессами, происходящими в ти­мусе; тимус от­считывает «иммуно­логическое время». Возрастные изменения ти­муса предшествуют старению всей иммунной системы [10, 15, 27]. В то же время макси­мум заболеваемости коллагенозами, тиреоидитом и другими класси­ческими аутоиммунными заболеваниями прихо­дится на более ранний возрастной пе­риод, чем наблюдаемые мак­симумы обнаружения ауто­антител при старении. Однако по мере старения учащаются такие за­болевания, как ревматоидный артрит, полимиалгия, амилоидоз, что свидетельствует о воз­можном особом характере течения аутоиммун­ного процесса в старости [5].

Сложным остается выяснение причин и механизмов перехода (транс­формации) физиологических аутоиммунных процессов в па­то­логические. По существу речь идет об этиологии аутоиммуниза­ции. Среди этиологических факторов ведущее значение придают хрониче­ской вирусной и бактериальной инфекции [6, 17].

 Аутоиммунная болезнь долго рассматривалась как тень, сле­дующая за инфекционными болезнями. Эпидемиологические иссле­дования показы­вают, например, что ревматическая лихорадка следует за стрептококковой инфекцией. Имеется, однако, очень скудная ин­формация о механизмах, по­средством которых эти собы­тия иниции­руются. Аутоиммунитет в виде ауто­антител является обычным явле­нием после многих инфекций и может следо­вать из мимикрии белков организма хозяина антигенами инфекционного агента. Имеется, од­нако, немного примеров у человека, когда моле­кулярная мимикрия вызывала аутоиммунную болезнь [24]. А.Н. Маян­ский прямо пи­шет: «Немало спекуляций построено на феномене антигенной мимикрии, т.е. на эпитопной идентичности антигенов бактерий и хозяина. С од­ной стороны, это формальный повод для ослабления иммунного от­вета, с другой - преце­дент для аутоиммунной агрессии. Ни то, ни дру­гое реально не доказано» [4. С. 45]. Г.А. Игнатьева [3] утверждает, что процесс повре­ждения тканей в этом случае некорректно называть ау­тоиммунным; причинный антиген - микробный, и в тактике лечения первичной должна быть не иммуносупрес­сивная, а противомикробная терапия.

В свете вышеизложенного, с нашей точки зрения, роль хрони­че­ской инфекции в этиологии аутоиммунных болезней может быть опо­средована первичным поражением тимуса с последую­щим от­клонением ткане­вого гомеостаза, выражающегося в стойком наруше­нии баланса между про­цессами пролиферации и апоптоза в паренхиме вилочковой железы. По крайней мере, восполнение у тимэктомиро­ванных мышей соответствующих Т-лимфоцитов, взя­тых у нормаль­ных мышей, предупреждает развитие ауто­иммунных болезней [26].

Согласно наблюдениям M.P. Manns и P. Obermayer-Straub [18], ауто­им­мунный ответ при аутоиммунном гепатите отлича­ется от тако­вого при ви­русном гепатите. Аутоантитела при аутоим­мунном гепа­тите обычно более однородные (моногенные) и направ­лены против точных линейных эпитопов; эти антитела обычно ин­гибирующие и их титр очень высокий. Напротив, ау­тоантитела при вирусном гепатите более разнородные (гетерогенные), рас­познают несколько линейных и конформационных эпитопов; их титр на­много ниже.

Таким образом, отклонение тканевого гомеостаза в тимусе мо­жет явиться основополагающим фактором возникновения и развития хрониче­ского аутоиммунного процесса.

Согласно детальному анализу, проведенному В.П. Харченко с соавт. [8], атрофия тимуса отмечена у больных сахарным диабетом независимо от его типа, причем восстановление функции вилочковой железы в экспери­менте в ряде случаев сопровождалось ремиссией диабета, а терапия тимали­ном способствовала улучшению состояния больных вплоть до устранения необходимости в инсулинотерапии. Далее, по мнению авторов, выраженная атрофия тимуса характерна для системной красной волчанки (СКВ), указы­вая на глубокую недос­таточность функции вилочковой железы и приобре­тенный иммунный дефицит центрального генеза. Такая атрофия не может являться только следствием самого заболевания или иммунодепрессивной те­рапии. В подобных экспериментах на животных показано, что про­гресси­рующая атрофия тимуса предшествует развитию СКВ, а его удаление спо­собствует прогрессированию заболевания. При гистоло­гическом исследова­нии материала от умерших вследствие ревматоид­ного артрита также отмеча­лась выраженная атрофия паренхимы ви­лочковой железы, сопровождаю­щаяся признаками хронической тими­ческой недостаточности.

Положение о роли дисфункции вилочковой железы в этиоло­гии и пато­генезе аутоиммунных заболеваний находит все большее под­тверждение, и задачей современных исследований является вы­яснение сущности ее структурно-функциональных нарушений при этих бо­лез­нях.

Список литературы

1. Афанасьев Ю.И., Бобова Л.П. Тимус //Руководство по гистологии. В 2 т. / Под ред. Р.К. Данилова и др. СПб.: СпецЛит, 2001. Т. 2. С. 281-289.
2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. СПб.: ЭЛБИ, 1999. 624 с.
3. Игнатьева Г.А. //Пат. физиол. 1998. № 1. С. 40.
4. Маянский А.Н. Микробиология для врачей. Н. Новгород: НГМА, 1999. 400 с.
5. Руководство по геронтологии / Под ред. Д.Ф. Чеботарева и др. М.: Медицина, 1978. 503 с.
6. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. М.: Медицина, 1999. 304 с.
7. Хаитов Р.М., Лесков В.П. //Рос. физиол. журн. 2001. Т. 87. № 8. С. 1060.
8. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С. и др. Болезни вилочковой железы. М.: Триада-Х, 1998. 232 с.
9. Ярилин А.А., Буланова Е.Г., Шарова Н.И., Будягин В.М. //Известия РАН. Сер. биол. 1998. № 2. С. 142.
10. Ярилин А.А. //Иммунология. 2003. Т. 24. № 2. С. 117.
11. Beutler B., Bazzoni F. //Blood Cells Mol. Dis. 1998. Vol. 24. № 2. P. 216.
12. Chatenoud L., Salomon B., Bluestone J.A. //Immunol. Rev. 2001. Vol. 182. P. 149.
13. Eguhi K. //Intern. Med. 2001. Vol. 40. № 4. P. 275.
14. Hanahan D. //Curr. Opin. Immunol. 1998. Vol. 10. № 6. P. 656.
15. Haynes B.F., Hale L. //Immunol. Res. 1998. Vol. 18. P. 175.
16. Heath V., Mason D., Ramirez F., Seddon B. //Semin. Immunol. 1997. Vol. 9. № 6. P. 375.
17. Kisser S., Anderton S.M., Wraith D.C. //J. Autoimmun. 2001. Vol. 16. № 3. P. 303.
18. Manns M.P., Obermayer-Straub P. //J. Viral Hepat. 1997. Vol. 4. № 2. P. 42.
19. Naquet P., Naspetti M., Boyd R. //Semin. Immunol. 1999. Vol. 11. № 1. P. 47.
20. O´Reilly L.A., Strasser A. //Inflamm. Res. 1999. Vol. 48. № 1. P. 5.
21. Pender M.P. //Immunol. Cell Biol. 1999. Vol. 77. № 3. P. 216.
22. Ravirajan C.T., Pittoni V., Isenberg D.A. //Int. Rev. Immunol. 1999. Vol. 18. № 5-6. P. 563.
23. Ring G.H., Lakkis F.C. //Semin. Nephrol. 1999. Vol. 19. № 1. P. 25.
24. Rose N.R. //Semin. Immunol. 1998. Vol. 10. № 1. P. 5.
25. Seddon B., Mason D. //J. Rxp. Med. 1999. Vol. 189. № 5. P. 877.
26. Shevach E.M., Thornton A., Suri-Payer E. //Novartis Faund Symp. 1998. Vol. 215. P. 200.
27. Urban L., Bessenyei B., Marka M., Semsei I. //Gerontology. 2002. Vol. 48. № 3. P. 179.

Библиографическая ссылка