В стенках сосудов под липидными пятнами обнаруживалась гипертрофия и плазматизация зародышевых центров вторичных лимфоидных фолликулов коркового слоя парааортальных лимфоузлов, а также скопление большого числа плазматических клеток в мозговом слое. В Т -зоне парааортальных лимфоузлов, контролирующих участки аорты с начальными атеросклеротическими изменениями, в 1.5 раза по сравнению с нормой увеличивается число СД4+ - клеток (Т - хелперов). А параллельный анализ стенки артерий показал, что в интиме аорты в зоне липидных пятен почти в 2 раза возрастает число Т -клеток СД4+. Из Т -лимфоцитов в очагах атерогенеза 70% составляют Т -хелперы «СД4+» (В.А. Нагорнев, 2000, 2002).
Как видно, что наиболее существенно при атеросклерозе изменяется тимусзависимое звено иммунной системы. У больных ИБС в возрасте старше 40 лет в периферической крови достоверно снижено количество тимусзависимых клеток СД8 (Т- супрессоров), сочетающееся со снижением их активности /В.Г. Попов, 1980; В.Г. Попов, П.В. Пигаревский, 1985; А.Н. Климов, 1995.
В норме период жизни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) составляет 3 суток. При атеросклерозе период жизни ЛПНП увеличивается до 4,5 суток. В результате их перекисного окисления образуются модифицированные м-ЛПНП, которые воспринимаются иммунной системой как чужеродные и запускается синтез аутоантител к м-ЛПНП с образованием циркулирующих иммунных комплексов «м-ЛПНП+аутоантитело». Контроль за этим процессом осуществляют Т-супрессоры (СД8), которые однако погибают под воздействием м-ЛПНП. По нашим данным соотношение СД4/СД8 при атеросклерозе увеличивается до 3-6. Циркулирующие иммунные комплексы блокируют Fc -рецепторы на Т -клетках, что приводит к снижению активности Т -супрессоров.
В связи с дефицитом популяции Т-супрессоров и снижением их активности возникает тимус - ависимый иммунодефицит и развивается сенсибилизация к апо-В содержащим липопротеидам. Как следствие этого происходит не программируемый синтез аутоантител к ЛПНП и различным тканям сосудистой стенки с образованием циркулирующих иммунных комплексов, способствующих прогрессированию атеросклероза /А.Н. Климов 1986/.
Процесс отложения липидов в интиме артерий сопровождается проникновением лейкоцитов в стенку сосуда. На поверхности эндотелия в результате адгезии, из за токсического раздражения, вызванного м-ЛПНП, происходит накопление моноцитов и Т -лимфоцитов. Попав в интиму сосуда моноциты движутся в направления раздражения. В результате воздействия м-ЛПНП на моноциты, последние превращаются в гиперактивированные макрофаги, которые продуцируют острофазовые белки. Макрофаги поглощают м-ЛПНП. Переполненные м - липопротеидами макрофаги превращаются в пенистые клетки.
м-ЛПНП в очагах атерогенеза запускают каскад реакций, характеризующих иммунное воспаление. Среди медиаторов воспаления в местах атеросклеротического поражения артерий выявляется в наибольшем количестве фактор некроза опухоли альфа (ФНОa). Главной мишенью для ФНОa при атерогенезе являются эндотелиоциты. Влияние ФНОa на эндотелий во многом аналогично эффекту, вызываемому интерлейкином ИЛ-1, который также повышается, и приводит к выработке клетками эндотелия хемоадгезивных молекул. Локально действующие цитокины (ИЛ-1, ФНОa), стимулируют продукцию интерлейкина-6, который в свою очередь увеличивают экспрессию гена С -реактивного белка (СРБ) в печени /О.П. Шевченко 2003/.
Весь этот процесс приобретает хроническое течение по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа с само регуляцией. При этом уже не имеет принципиального значения уровни холестерина и триглицеридов в крови, поскольку иммуновоспалительный механизм запущен, и он будет прогрессировать / В.А. Нагорнев 2000, Е.В. Покровская 2001/.
Вовлечение в патологический процесс клеток моноцитарно - макрофагального ряда с последующей активной выработкой комплекса биологически активных веществ, усугубляющих клеточные и сосудистые нарушения, представляет собой одно из обязательных звеньев развития воспаления. Воздействуя на это ключевое звено, можно патогенетические влиять на течение разнообразных воспалительных процессов вне зависимости от инициирующих факторов /М.Т. Абидов 1990/.
В лечении атеросклероза важно не только применение средств снижающих холестерин, но и использование препаратов и различных факторов нормализующих Т - клеточный иммунитет, а также влияющих на секрецию макрофагами острофазовых белков, цитокинов и факторов роста, с тем чтобы предупредить или задержать развитие атеросклеротического процесса /А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева 1995, В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева 2000/.
Вот почему в настоящее время поиск путей коррекции клеточного и гуморального иммунитета будет иметь особую роль в лечении атеросклероза и его осложнений. Для иммуномодулирующей терапии нами применялись: как медикаментозные так и не медикаментозные методы.
Материалы и методы.
В группу вмешательства было взято 198 мужчин больных в возрасте 49 - 75 лет. У всех пациентов была ИБС с активацией атеросклеротического процесса. Верификация атеросклероза проводилась из анамнеза - перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, купирующаяся приемом нитратов и гиперлипидемия.
В качестве контроля эффективности лечения атеросклероза нами применялись биохимические, иммунохимические и функциональные методы исследований. Количественное определение аутоантител к ЛПНП проводилось иммуноферментным методом (В.Н. Хлюстов 1999, патент на изобретение № 2137134 от 15.04.1997 г.).
Алгоритмы иммуномодулирующей терапии атеросклероза.
- Нормализация соотношения иммунокомпетентных клеток, а именно восстановление количества [СД8] Т-супрессоров (Т-активин «тимозин», по 100 мкг в/м номером 10 через 1 - 2 дня), внутривенная лазерное облучение крови [ВЛОК] и наружная лазерная терапия [НЛТ].
- Прекращение воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке (тамерит по 0.1 в/м 10 - 20 дней, эйконол).
- Очищение крови от циркулирующих иммунных комплексов (альгинаты из морских водорослей, ВЛОК).
- Снижение бета-холестерина (ВЛОК и НЛТ, эйконол).
- Повышение альфа-холестерина (тамерит, эйконол, ВЛОК, НЛТ).
- Восстановление микроциркуляции в миокарде (эйконол, тамерит, ВЛОК).
- Нормализация функции эндотелия сосудов (витамин С, эйконол).
- Антиоксидантная терапия (эйконол, тамерит, витамин С, ВЛОК).
Для оценки эффективности стимуляции иммунной системы мы провели исследование по влиянию «Тимозина» - фирмы НПП ИрбисИмпекс, на функцию мононуклеарных клеток. По нашим данным в концентрации 100 мкг/мл «Тимозин» стимулирует цитотоксическую и пролиферативную активность мононуклерных клеток периферической крови здоровых доноров. Значительно стимулируется естественная киллерная активность и активируется митогенез иммунокомпетентных клеток. По данным А.Н. Климова (1990, 1995) применение Т-активина у больных ИБС приводит к нормализации соотношения СД4 и СД8 с положительным клиническим эффектом.
Т-активин (тимозин). Активные вещества - комплекс полипептидов из вилочковой железы млекопитающих. Иммуномодулятор. Индуцирует дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализует взаимодействие Т и В - лимфоцитов, восстанавливает активность Т-супрессоров, стимулирует продукция альфа и гамма интерферона.
Тамерит (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли дигидрат), это иммуномодулирующий препарат с противовоспалительным и антиоксидантным действием. Препарат ингибирует обратимо (на 6-8 часов) гиперактивность макрофагов, уменьшает избыточный синтез провоспалительных факторов: интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, других острофазовых белков и образование нитросоединений и перекисных соединений, определяющих развитие токсического синдрома; уменьшает потребление макрофагами кислорода и генерацию кислородных радикалов; восстанавливает антиген-презентирующую и секреторную функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к снижению аутоагрессии и восстановлению функции Т-лимфоцитов.
Альгинаты - соли альгиновой кислоты ламинарий (морской капусты) с катионами калия, натрия, кальция или магния. Альгинаты нормализуют соотношение Т и В - лимфоцитов, выводят из организма циркулирующие иммунные комплексы, холестерин, жирные кислоты и триглицериды.
Эйконол - (Омега - 3 полиненасыщенные жирные кислоты), оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя активность макрофагов и снижает синтез лейкотриенов, уменьшает синтез простагландинов, изменяя при этом мембранную активность фагоцитов.
В качестве немедикаментозного иммуномодулирующего лечения нами использовалось низкоинтенсивное лазерное излучение «НЛИ». Экспериментальные исследования показали заинтересованность лимфоидной ткани в изменениях, происходящих при воздействии НЛИ. Многие авторы связывают иммуномодулирующий эффект лазерного излучения с влиянием на рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток. Причем стимулирующий эффект вызывает НЛИ при длине волны как 0,63 мкм (красный), так и при l = 0,89 мкм (инфракрасный). Кроме этого НЛИ оказывает антиоксидантное действие, снижает перекисное окисление липидов мембран тимоцитов.
При облучении зон центральных и периферических органов лимфоидной системы (тимуса, селезенки, лимфоузлов) выявлены положительные морфологические изменения, со значительным усилением процессов митотического деления иммунокомпетентных клеток, увеличением Т -супрессорного звена с восстановлением их активности.
Периферические лимфоузлы при локальном их облучении реагируют увеличением объемов лимфатических синусов, преимущественно мозговых и нарастанием плотности клеток лимфоидного ряда. После НЛИ на область селезенки усиливается митотическая активность лимфоцитов. Локальное воздействие ИК НЛИ на область тимуса вызывает стимуляцию выработки a1 -Тимозина, одного из гормонов тимуса, влияющего на функциональную активность Т -лимфоцитов.
Наружная лазерная рефлексотерапия /НЛР/.
Для наружной лазеротерапии используются аппараты "УЗОР" или "МУСТАНГ" с импульсной головкой ЛО-2 мощностью до 10 мВт и длиной волны l = 0.89 мкм. Лазеротерапия проводилась на фоне обычного лечения на корпоральные точки по активирующей методике ежедневно, кроме воскресенья, по точкам "Базового рецепта", предложенного В.И. Козловым с соавторами в 1993 г. Мощность 2 мВт, частота 80 Гц, экспозиция 25 сек. на точку. Зона воздействия GI4, E36, VC12, MC6, RP6. Кроме этого, с этими же параметрами вначале курса проводится воздействие на область тимуса - R27 (справа), а затем в конце курса на область селезенки - VB24 (слева) по две процедуры на обе позиции.
Для снижения липидов крови, усиления оттока желчи от желчного пузыря и активации поджелудочной железы к "Базовому рецепту" добавляли по две корпоральные точки. В одном сеансе использовали только одну из этих пар точек, и только справа по активирующей методике: понедельник F3, VB41; вторник F8, VB34; Среда F12, RP12; Четверг E19, F14; Пятница RP4 симметрично. Для усиления липидснижающего эффекта ежедневно стимулировали симметрично аурикулярные точки: Ar 22, Ar 26a, Ar 45.
Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК).
Для ВЛОК применяются аппараты: полупроводниковый "МУЛАТ" и гелий-неоновый "АЛОК-1" с длиной волны 0,63 мкм и мощностью 2 мВт на выходе световода. Процедура отпускается с использованием разовых стерильных игл и световодов типа "бабочка".
ВЛОК проводится в соответствии с методическими рекомендациями, утвержденными Минздравом РФ. Время одной процедуры 20 минут. На курс лечения от 6 до 10 процедур. Повторный курс через 6 месяцев. Критерием для прекращения ВЛОК является появление феномена "алой крови", обычно после 6 - 8 процедуры. При лазерной терапии не рекомендуется прием алкогольных напитков из-за инактивирующего действия алкоголя на эффекты лазеротерапии.
Результаты.
У обследованных больных коэффициент атерогенности (К.А.) составил 5,9 в основном за счет сниженного количества Хс ЛПВП и повышенного уровня Хс ЛПНП. Количество аутоантител к ЛПНП достигало 130,0 мкг/мл (N 50,0 мкг/мл). При исследовании Т - клеточного иммунитета выявлено увеличение коэффициента соотношения Т -хелперов (СД4) к Т -супрессорам (СД8) в среднем до 3,7 (N до 2,4) в основном за счет снижения Т-супрессоров (СД8) (табл.1)
Таблица 1. Динамика показателей липидтранспортной системы и состояние аутоиммунитета до иммуномодулирующей терапии
Число Больных ИБС |
ХС общий Ммоль/л |
Тг ммоль/л |
Хс ЛПВП Ммоль/л |
Аутоантитела К ЛПНП 1х10 г/л |
Коэффициент Тх/Тс |
198 |
6,9±0,5 |
2,9±0,4 |
1,0±0,1 |
130,0±8,80 |
3,7 |
Таблица 2. Динамика показателей липидтранспортной системы и состояние аутоиммунитета после иммуномодулирующей терапии
Число Больных ИБС |
ХС общий Ммоль/л |
Тг ммоль/л |
Хс ЛПВП Ммоль/л |
Аутоантитела К ЛПНП 1х10 г/л |
Коэффициент Тх/Тс |
198 |
5,8±0,3 |
1,38±0,3 |
2,0±0,1 |
70,0±6,40 |
2,4 |
При обследовании через 10 дней после иммуномодулирующей терапии произошло снижение К.А. с 5,9 до 1,6 за счет резкого повышения Хс ЛПВП с 1,0 до 2,0 ммоль/л. При этом уменьшилось количество аутоантител к ЛПНП и нормализовался коэффициент СД4/СД8 (табл.2).
При обследовании через три месяца сохранился эффект действия курса проведенной иммуномодулирующей терапии в виде нормализации аутоиммунитета, выражающееся в сохранении нормального соотношения Тх/Тс в пределах 2,4 - 2,6 за счет увеличения СД8 (Т-супрессоров) и сниженного количества аутоантител к ЛПНП до 80 мкг/мл. При этом также сохранялось показатели повышенного уровня Хс ЛПВП в пределах 1,6 - 1,8 ммоль/л.
Таким образом наши предварительные результаты свидетельствуют, что в результате применения комплекса медикаментозной и немедикаментозной иммуномодулирующей терапии происходит нормализация в иммунокомпетентных органах со снижением коэффициента аутоагрессии (СД4/СД8) и уменьшением выработки аутоантител к ЛПНП. В результате развивается стабилизация атеросклеротического процесса в связи с прекращением воспаления в области атеросклеротической бляшки со снижением холестерина липопротеидов низкой плотности и повышением холестерина липопротеидов высокой плотности.
Данные положительные результаты сохраняются 5 - 6 месяцев, через этот срок необходимо проводить повторный курс иммуномодулирующей терапии атеросклероза.
Дальнейшее исследования с определение фактора некроза опухоли альфа (ФНОa), С реактивного белка и интерлейкинов ИЛ1, ИЛ2 позволят уточнить эффективные подходы в лечении и вторичной профилактике атеросклероза и эффективность иммуномодулирующей терапии в сочетании со статинами в процессах регресса атеросклероза.
Библиографическая ссылка
Хлюстов В.Н., Абидов М.Т., Гончарук А.В. ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА И АЛГОРИТМЫ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 12. – С. 58-61;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=9687 (дата обращения: 17.08.2024).