Научный журнал

Успехи современного естествознания

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,002

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Сарымзакова Р.К. 1 Джаманбаев Ж.А. 1 Абдурашитова Ю.А. 2 Сулейманова Ш.С. 1 Сарымзакова Б.К. 2

---

1 Кыргызский национальный университет им. Ж. Баласагына

2 Кыргызско-Российский славянский университет им. Б.Н. Ельцина

Углеводсодержащие гетероциклы – обширная и глубоко разветвленная область химии и биохимии углеводов, в которой важнейшую часть составляют производные сахаров с гетероциклическими агликонами. Большие успехи достигнуты при использовании производных гликозилизо(тио)цианатов. Теоретическая основа выполненной работы заключается в анализе литературных источников по данной проблеме; разработке методов синтеза; установлению структуры синтезированных веществ. В экспериментальной части работы, касающейся производных моносахаридов, было установлено, что гликопиранозил(тио)мочевины легко вступают в реакции нуклеофильного замещения при взаимодействии с малоосновными аминами. Были произведены расчеты прогнозирования биологической активности новых соединений с помощью программы PASS, которая позволяет утверждать, что полученные вещества можно рассматривать как потенциальные биологически активные соединения.

Статья в формате PDF

0 KB

гликопиранозилизотиоцианаты

морфолин

биологическая активность

1. Абдурашитова Ю.А., Джаманбаев Ж.А., Сарымзакова Р.К. Синтез углеводных производных адамантилтиомочевин // Вестник КРСУ. – 2013. – Т. 13, –№ 11. – С. 16–18.

2. Джаманбаев Ж.А., Абдурашитова Ю.А. Основы химии гликозилтиомочевин. – Бишкек: Алтын Тамга, 2008. – С. 118.

3. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А., Лагунин А.А., Дружиловский Д.С., Степанчикова А.В. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика // Вестник ВОГиС. – 2009 – Т. 13, № 1. – С. 137–143.

4. Сарымзакова Р.К., Абдурашитова Ю.А., Джаманбаев // Пути снижения токсичности и повышения избирательности лекарственных препаратов // Вестник Моск. гос. ун-та, Сер. Химия. – 2006. – т. 47. – № 3. – С. 242–244.

5. Сарымзакова Р.К., Джаманбаев Ж.А., Лымарев П.С. Прогнозирование биологической активности глюкопиранозиладамантилтиомочевины // Наука и инновации. – Бишкек, 2013. – № 1. – С. 13–18.

6. Goolman. Glycosyl ureides // Advances in carbohydrate chemistry. – Vol. 13. – 1958. – Р. 215–236.

Производные гликозилизотиоцианатов являются ключевыми соединениями в синтезе разнообразных углеводных производных тиокарбамидов [4, 6]. Они служат ценными синтонами в тонком органическом синтезе, особенно в области химии гетероциклов и гликозилтиокарбамидов. Продолжая поиск новых биологически активных соединений в ряду углеводных производных тиокарбамидов, авторами изучили реакции изотиоцианатов с аминосодержащими гетероциклическими соединениями, обладающими широким спектром биологического действия [1, 2, 4, 5]. Введение в структуру гетероциклических соединений углеводов с гликозилтиоамидными связями является одним из перспективных путей получения новых биологически активных соединений. Ранее было показано, что конденсация гликозилизотиоцианата с производными адамантана приводит к образованию углеводных производных адамантилтиомочевин, обладающих широким спектром физиологического действия [1, 5].

Принципы построения гетероциклических систем и методические приемы в работе с углеводными аналогами изотиоцианатных фрагментов достаточно хорошо известны и не требуют особых пояснений. Следующие достаточно очевидные примеры формирования структур могут служить примерами гетероциклизации (рис. 1).

Целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза мало известного углеводного производного морфолина путем взаимодействия 1 – изотиоциано –1–дезокси –2,3,4,6–тетра – 0 –ацетил – β – D – гликопираноз с морфолином в среде абсолютного ацетонитрила и проведение компьютерного прогноза биологической активности синтезированных соединений. Синтез углеводных производных тиомочевин на основе морфолина был осуществлен согласно приведенной схеме (рис. 2).

Рис. 1. Здесь Rу – углевод

Рис. 2

Материалы и методы исследования

ПМР спектр углеводного производного морфолина был снят на приборе: «Bruker WM-250» с рабочей частотой 250 мГц. ИК-спектр получен на спектрофотометре ИКС-29, Specord M-80 с программой «Soft Spectra». Температура плавления измерялась на микронагревательном столике «Baetuis». Контроль за ходом реакций и индивидуальностью веществ осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254. Пятна проявляли парами йода во влажной камере. Температуры плавления определяли на приборе ПТП-М.

Результаты исследования и их обсуждение

Были изучены реакции взаимодействия D-глюкозил-, D-галактозил-, D-ксилозил-изотиоцианатов с морфолином. Реакции взаимодействия гликозилизотиоцианатов с морфолином в среде абсолютного ацетонитрила приводят к образованию N-гликопиранозил–N1–морфилтиомочевин. В условиях проведения реакций не наблюдается образования побочных продуктов. Реакция привела к образованию белого кристаллического продукта с выходом 70–80 %. Контроль за ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии в системе: хлороформ : ацетонитрил (5:1), хлороформ : метанол (10:1). В подобных условиях были получены конечные продукты, физико-химические характеристики которых представлены в табл. 1.

Таблица 1

Физико-химические характеристики N-гликопиранозил-N1-морфилтиомочевин

Примечание. Здесь № 1 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин, № 2 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D – галактопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин, № 3 N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин.

Структура синтезированных N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β D-гликопиранозилтиокарбамоил)N1-морфолинов подтверждена данными ИК, Н1ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа.

В последние годы при прогнозировании свойств физиологически активных веществ широко применяются математические методы установления связи «биологическая активность – химическая реакционная способность – структура». Поэтому актуальным представляется поиск путей целенаправленной химической модификации молекулярной структуры известных лекарственных препаратов и новых физиологически активных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при помощи N-гликозил (тио)амидной связи.

Программы PASS [3] позволяют на основании структуры соединения количественно оценить вероятность наличия у него активности (Ра) и неактивности (Рi) различных видов биологической активности. С помощью данной программы мы оценили активность соединений, известных как производные тиокарбамидов сахаров на основе морфолина. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность у вещества, полученного в эксперименте. Как видно из табл. 2, величина Ра/Рi с большой вероятностью указывает на наличие противоопухолевой активности.

Таблица 2

Компьютерный прогноз биологической активности синтезированных соединений

Примечание. Здесь № 1 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 2 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-галактопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 3 N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 4 – амин 3,6-диазагомоадамантана с глюкозой, № 5 -амин 3,6-диазагомоадамантана с галактозой, № 6 – амин 3,6-диазагомоадамантана с ксилозой.

Эти вероятности рассчитываются независимо, по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Прогноз осуществляется по структурной формуле химического соединения и основан на анализе базы знаний, включающей данные о взаимосвязи «химическая структура – активность». Расчеты компьютерного прогноза в виде диаграмм для углеводных производных на основе морфолина и на основе диазаполицикланов представлены на рис. 3 и 4. Так, для глюкопиранозилтиокарбамида отмечается высокий показатель 5-го вида активности (профилактика стеноза), тогда как для амина 3,6-дизагомоадаматана (производного, также на глюкозе) наблюдается другой вид активности (антигемморагические свойства). Для более точного сравнения виды биологической активности были приняты одни и те же.

Рис. 3. Компьютерный прогноз биологической активности N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин: 1 – стимулятор светотерапии; 2 – противоопухолевая активность; 3 – ингибитор мембр. проницаемости; 4 – ингибитор β-глюкоуронидазы; 5 – профилактика стеноза; 6 – антигельминтные свойства; 7 – антипаразитарные свойства; 8 – антибактерицидные свойства; 9 – противовирусные свойства; 10 – антиоксидатные свойства; 11 – антигемморагические свойства

Рис. 4. Компьютерный прогноз биологической активности амина 3,6-диазагомо-адамантана на глюкозе

Заключение

1. Синтезированы ранее неизвестные морфолинсодержащие вещества:

1) N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин;

2) N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-галактопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин;

3) N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин.

2. Установлена структура полученных веществ, индивидуальность новых соединений доказана использованием совокупности современных физических и химических методов исследования: ИК- и Н1ЯМР-спектроскопией, методом элементного анализа и методом тонкослойной хроматографии.

3. Программы PASS показывают замечательную прогностическую способность. С введением углеводной компоненты такие виды активности, как противоопухолевая, антивирусная, антигельминтная, антибактерицидная, увеличиваются при общем снижении токсичности. Данные виды активности с введением моносахаридов повышаются в ряду: галактоза = глюкоза > ксилоза.

Библиографическая ссылка