Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА УГЛЕВОДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Сарымзакова Р.К. 1 Джаманбаев Ж.А. 1 Абдурашитова Ю.А. 2 Сулейманова Ш.С. 1 Сарымзакова Б.К. 2
1 Кыргызский национальный университет им. Ж. Баласагына
2 Кыргызско-Российский славянский университет им. Б.Н. Ельцина
Углеводсодержащие гетероциклы – обширная и глубоко разветвленная область химии и биохимии углеводов, в которой важнейшую часть составляют производные сахаров с гетероциклическими агликонами. Большие успехи достигнуты при использовании производных гликозилизо(тио)цианатов. Теоретическая основа выполненной работы заключается в анализе литературных источников по данной проблеме; разработке методов синтеза; установлению структуры синтезированных веществ. В экспериментальной части работы, касающейся производных моносахаридов, было установлено, что гликопиранозил(тио)мочевины легко вступают в реакции нуклеофильного замещения при взаимодействии с малоосновными аминами. Были произведены расчеты прогнозирования биологической активности новых соединений с помощью программы PASS, которая позволяет утверждать, что полученные вещества можно рассматривать как потенциальные биологически активные соединения.
гликопиранозилизотиоцианаты
морфолин
биологическая активность
1. Абдурашитова Ю.А., Джаманбаев Ж.А., Сарымзакова Р.К. Синтез углеводных производных адамантилтиомочевин // Вестник КРСУ. – 2013. – Т. 13, –№ 11. – С. 16–18.
2. Джаманбаев Ж.А., Абдурашитова Ю.А. Основы химии гликозилтиомочевин. – Бишкек: Алтын Тамга, 2008. – С. 118.
3. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А., Лагунин А.А., Дружиловский Д.С., Степанчикова А.В. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика // Вестник ВОГиС. – 2009 – Т. 13, № 1. – С. 137–143.
4. Сарымзакова Р.К., Абдурашитова Ю.А., Джаманбаев // Пути снижения токсичности и повышения избирательности лекарственных препаратов // Вестник Моск. гос. ун-та, Сер. Химия. – 2006. – т. 47. – № 3. – С. 242–244.
5. Сарымзакова Р.К., Джаманбаев Ж.А., Лымарев П.С. Прогнозирование биологической активности глюкопиранозиладамантилтиомочевины // Наука и инновации. – Бишкек, 2013. – № 1. – С. 13–18.
6. Goolman. Glycosyl ureides // Advances in carbohydrate chemistry. – Vol. 13. – 1958. – Р. 215–236.

Производные гликозилизотиоцианатов являются ключевыми соединениями в синтезе разнообразных углеводных производных тиокарбамидов [4, 6]. Они служат ценными синтонами в тонком органическом синтезе, особенно в области химии гетероциклов и гликозилтиокарбамидов. Продолжая поиск новых биологически активных соединений в ряду углеводных производных тиокарбамидов, авторами изучили реакции изотиоцианатов с аминосодержащими гетероциклическими соединениями, обладающими широким спектром биологического действия [1, 2, 4, 5]. Введение в структуру гетероциклических соединений углеводов с гликозилтиоамидными связями является одним из перспективных путей получения новых биологически активных соединений. Ранее было показано, что конденсация гликозилизотиоцианата с производными адамантана приводит к образованию углеводных производных адамантилтиомочевин, обладающих широким спектром физиологического действия [1, 5].

Принципы построения гетероциклических систем и методические приемы в работе с углеводными аналогами изотиоцианатных фрагментов достаточно хорошо известны и не требуют особых пояснений. Следующие достаточно очевидные примеры формирования структур могут служить примерами гетероциклизации (рис. 1).

Целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза мало известного углеводного производного морфолина путем взаимодействия 1 – изотиоциано –1–дезокси –2,3,4,6–тетра – 0 –ацетил – β – D – гликопираноз с морфолином в среде абсолютного ацетонитрила и проведение компьютерного прогноза биологической активности синтезированных соединений. Синтез углеводных производных тиомочевин на основе морфолина был осуществлен согласно приведенной схеме (рис. 2).

pic_63.wmf

Рис. 1. Здесь Rу – углевод

pic_64.wmf

Рис. 2

Материалы и методы исследования

ПМР спектр углеводного производного морфолина был снят на приборе: «Bruker WM-250» с рабочей частотой 250 мГц. ИК-спектр получен на спектрофотометре ИКС-29, Specord M-80 с программой «Soft Spectra». Температура плавления измерялась на микронагревательном столике «Baetuis». Контроль за ходом реакций и индивидуальностью веществ осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254. Пятна проявляли парами йода во влажной камере. Температуры плавления определяли на приборе ПТП-М.

Результаты исследования и их обсуждение

Были изучены реакции взаимодействия D-глюкозил-, D-галактозил-, D-ксилозил-изотиоцианатов с морфолином. Реакции взаимодействия гликозилизотиоцианатов с морфолином в среде абсолютного ацетонитрила приводят к образованию N-гликопиранозил–N1–морфилтиомочевин. В условиях проведения реакций не наблюдается образования побочных продуктов. Реакция привела к образованию белого кристаллического продукта с выходом 70–80 %. Контроль за ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии в системе: хлороформ : ацетонитрил (5:1), хлороформ : метанол (10:1). В подобных условиях были получены конечные продукты, физико-химические характеристики которых представлены в табл. 1.

Таблица 1

Физико-химические характеристики N-гликопиранозил-N1-морфилтиомочевин

Вещество

Брутто формула

Выход, %

Тпл, °С

Rf

Найдено (вычислено), %

С

N

Н

№ 1 С19H28N2O10S (глюкоза)

74

129–130

0,20

47,52 (47,89)

5,45 (5,92)

6,18 (5,88)

№ 2 С19H28N2O10S ( галактоза)

73

123–124

0,25

47,44 (47,89)

5,89 (5,92)

6,01 (5,88)

№ 3 С16H23N2O 8S (ксилоза)

83

118–119

0,34

47,30 (47,64)

5,56 (5,7)

6,83 (6,94)

Примечание. Здесь № 1 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин, № 2 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D – галактопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин, № 3 N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил)-N1-морфолин.

Структура синтезированных N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β D-гликопиранозилтиокарбамоил)N1-морфолинов подтверждена данными ИК, Н1ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа.

В последние годы при прогнозировании свойств физиологически активных веществ широко применяются математические методы установления связи «биологическая активность – химическая реакционная способность – структура». Поэтому актуальным представляется поиск путей целенаправленной химической модификации молекулярной структуры известных лекарственных препаратов и новых физиологически активных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при помощи N-гликозил (тио)амидной связи.

Программы PASS [3] позволяют на основании структуры соединения количественно оценить вероятность наличия у него активности (Ра) и неактивности (Рi) различных видов биологической активности. С помощью данной программы мы оценили активность соединений, известных как производные тиокарбамидов сахаров на основе морфолина. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность у вещества, полученного в эксперименте. Как видно из табл. 2, величина Ра/Рi с большой вероятностью указывает на наличие противоопухолевой активности.

Таблица 2

Компьютерный прогноз биологической активности синтезированных соединений

Вид биологической активности

№ 1 Ра/Рi

глюкоза

№ 2 Ра/Рi

галактоза

№ 3 Ра/Рi

ксилоза

№ 4 Ра/Рi

глюкоза

№ 5 Ра/Рi

галактоза

№ 6 Ра/Рi

ксилоза

Противоопухолевая активность

0,910

0,005

0,910

0,005

0,755

0,003

0,388

0,111

0,388

0,111

0,474

0,049

Стимуляторы светотерапии

0,753

0,003

0,753

0,003

0,755

0,003

     

Ингибитор проницаемости мембран

0,769

0,016

0,769

0,016

0,751

0,021

     

Ингибитор β-глюкоуронидазы

0,787

0,002

0,787

0,002

0,711

0,004

0,743

0,003

0,743

0,003

0,773

0,004

Профилактика стеноза

0,918

0,002

0,918

0,002

0,614

0,004

0,371

0,009

0,371

0,009

0,365

0,010

Антигельминтные свойства

0,403

0,041

0,403

0,041

0,443

0,029

     

Антипаразитарные свойства

0,335

0,046

0,335

0,046

0,378

0,036

     

Антибактериальные свойства

0,380

0,035

0,380

0,035

0,354

0,042

0,414

0,036

0,414

0,036

0,398

0,040

Антивирусные свойства

0,336

0,068

0,336

0,068

0,354

0,058

0,671

0,008

0,671

0,008

0,661

0,008

Антиоксидант

0,324

0,019

0,324

0,019

 

0,513

0,003

0,513

0,003

0,494

0,003

Ингибитор бактерицидной активности

     

0,797

0,001

0,797

0,001

0,805

0,001

Примечание. Здесь № 1 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 2 N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-галактопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 3 N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин, № 4 – амин 3,6-диазагомоадамантана с глюкозой, № 5 -амин 3,6-диазагомоадамантана с галактозой, № 6 – амин 3,6-диазагомоадамантана с ксилозой.

Эти вероятности рассчитываются независимо, по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Прогноз осуществляется по структурной формуле химического соединения и основан на анализе базы знаний, включающей данные о взаимосвязи «химическая структура – активность». Расчеты компьютерного прогноза в виде диаграмм для углеводных производных на основе морфолина и на основе диазаполицикланов представлены на рис. 3 и 4. Так, для глюкопиранозилтиокарбамида отмечается высокий показатель 5-го вида активности (профилактика стеноза), тогда как для амина 3,6-дизагомоадаматана (производного, также на глюкозе) наблюдается другой вид активности (антигемморагические свойства). Для более точного сравнения виды биологической активности были приняты одни и те же.

pic_65.tif

Рис. 3. Компьютерный прогноз биологической активности N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин: 1 – стимулятор светотерапии; 2 – противоопухолевая активность; 3 – ингибитор мембр. проницаемости; 4 – ингибитор β-глюкоуронидазы; 5 – профилактика стеноза; 6 – антигельминтные свойства; 7 – антипаразитарные свойства; 8 – антибактерицидные свойства; 9 – противовирусные свойства; 10 – антиоксидатные свойства; 11 – антигемморагические свойства

pic_66.tif

Рис. 4. Компьютерный прогноз биологической активности амина 3,6-диазагомо-адамантана на глюкозе

Заключение

1. Синтезированы ранее неизвестные морфолинсодержащие вещества:

1) N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-глюкопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин;

2) N-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-β-D-галактопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин;

3) N-(2,3,4,-три-0-ацетил-β D-ксилопиранозилтиокарбамоил) -N1-морфолин.

2. Установлена структура полученных веществ, индивидуальность новых соединений доказана использованием совокупности современных физических и химических методов исследования: ИК- и Н1ЯМР-спектроскопией, методом элементного анализа и методом тонкослойной хроматографии.

3. Программы PASS показывают замечательную прогностическую способность. С введением углеводной компоненты такие виды активности, как противоопухолевая, антивирусная, антигельминтная, антибактерицидная, увеличиваются при общем снижении токсичности. Данные виды активности с введением моносахаридов повышаются в ряду: галактоза = глюкоза > ксилоза.


Библиографическая ссылка

Сарымзакова Р.К., Джаманбаев Ж.А., Абдурашитова Ю.А., Сулейманова Ш.С., Сарымзакова Б.К. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА УГЛЕВОДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ // Успехи современного естествознания. – 2016. – № 2. – С. 65-69;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35790 (дата обращения: 23.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074