Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

HEMOCOAGULATION MECHANISMS

Makurina O.N. 1
1 Kursk Institute of social education (branch of the institute RSSU (Russian State Social University))
2464 KB
Blood coagulation – multistage enzymatic process that involves a variety of factors. Blood clotting is by two mechanisms: internal, in which there is a consistent activation of factor XII, XI, IX + VIII, X + V and II, the external and that starts entering the blood from outside the tissue factor. Factor III and factor VIIa form a complex active under the influence of which are activated in the presence of calcium ions and phospholipid membranes X, V, II. Activated Factor X converts prothrombin (factor II) to thrombin (factor IIa), retrograde activating factor complex III-Factor VIIa. The liquid state of the blood system supports the physiological anticoagulants, which includes cellular and humoral components. It complements the enzyme system, causing progressive asymmetric splitting of fibrinogen and fibrin, which is called the fibrinolytic or plasmin system.
hemocoagulation
clotting factors
extrinsic pathway
the intrinsic pathway
anticoagulation
fibrinolysis

Свертывание крови – многоступенчатый ферментный процесс, в котором участвуют белки-протеазы, неферментные бел­ковые акцелераторы процесса и конечный субстратный белок – фиб­риноген [7, 11]. Важной особенностью гемокоагуляционного каскада является то, что активация и взаимодействие факторов свертывания крови почти на всех этапах процесса происходят на свободных плазменных фосфолипидных мембранах [28]. Такой способностью к фиксации и актива­ции факторов свертывания обладают обращенные к наруж­ной стороне мембраны головки отрицательно заряженных фосфолипидов – фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и др. [10, 15, 22]. Ряд видов гиперкоагуляции связан с избытком в плазме крови фосфолипидных мембран, причем удаление последних без каких-либо других воздействий позволяет переводить повышенную свертываемость крови в пониженную [29].

Свертывание крови может функционировать по внутреннему механизму, в котором наблюдается последовательная актива­ция факторов XII, XI, IХ + VIII, Х + V и II и по внешнему (быстрому), который запускается поступлением в кровь извне тканевого фактора (фактор III) [36]. Фактор III и фактор VIIа обра­зуют активный комплекс, под влиянием которого активируются в присутствии ионов кальция и фосфолипидных мембран Х, V и II. Активированный фактор  X не только переводит протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIа), но ретроградно активирует комплекс фактор III-фактор VIIа. Оба пути замыкаются на факторе X, вслед за чем они смыкаются и вплоть до образования фибрина сливаются в единый поток. Однако внешний и внутренний механизмы началь­ного этапа свертывания крови не обособлены полностью друг от друга. Они взаимодействуют между собой путем взаимной актива­ции факторов XII и VII, VII и IX. Фактор Ха ретроградно активирует фактор VII в комплексе с фактором III и Са 2+ [12, 13, 25].

Удлинение или укорочение протромбинового времени при нормальных показани­ях тромбинового теста (отражающий переход фибриногена в фибрин при добавлении тромбина) может быть обусловлено дефици­том или избытком факторов VII, X, V и II, причем нарушение только в этом тесте при нормальных показаниях всех других коагуляционных проб мо­жет быть связано только с колебанием уровня фактора VII [20, 26].

При этом, внутренний механизм начального этапа свертывания крови реа­лизуется цепной (каскадной) реакцией, в которую последовательно включаются факторы XII, XI, IX и VIII. Активация по этому пути инициируется контактом крови (плазмы) с субэндотелием, особенно коллагеном, что ведет к образованию активного «контактного» ком­плекса, в который входят фактор ХIIа-калликреин-фактор ХIа [31].

Cвертывание по внутреннему механизму оценивается путем оп­ределения общего времени свертывания крови (от момента извле­чения ее из сосудистого русла до образования сгустка в пробирке), но намного более точно – по активированному частичному (парциальному) тромбопластиновому времени (АЧТВ или АПТВ). В этом тесте усиливаются и стандартизируются контакт­ная (добавлением каолина) и фосфолипидная (добавлением кефалина) активация процесса свертывания. Этой же цели служит так называемый «аутокоагуляционный тест» (АКТ), отражающий ки­нетику образования и инактивации тромбина в исследуемой плазме при стандартизированной гемолизатом эритроцитов контактной и фосфолипидной активации процесса свертывания [1, 4, 24].

Трансформация протромбина в тромбин реализуется протромбиназным комплексом, в котором активным началом является фактор Xа, а акцелератором процесса – фактор Vа [14]. При этом от протромби­на отщепляются фрагменты 1 + 2, после чего одноцепочная молеку­ла протромбина трансформируется вначале в мейзотромбин, а за­тем в двухцепочный активный фермент – тромбин (фактор IIа). Акти­вация фактора X на фосфолипидной мембране резко ускоряется Ас-глобулином (фактором V), который, как и фактор VIII, активируется по механизму обратной связи первыми небольшими дозами тром­бина [19, 30].

Конечная фаза свертывания крови, как известно, характеризуется трансформацией растворенного в плазме фибриногена в волокна фибрина, которые образуют основной каркас сгустка крови [5].

В системе свертывания крови действуют силы не только самоус­корения, но и последующего самоторможения, в силу чего факторы свертывания крови и их метаболиты приобретают антикоагулянтные свойства. Так, например, фибрин связывает и инактивирует боль­шие количества тромбина и фактора Ха. Тормозят конечный этап свертывания и продукты расщепления фибриногена плазмином [3, 8].

Значительная часть тромбина, образующегося при активации свертывающей системы крови, свя­зывается с тромбомодулином сосудистой стенки и утрачивает при этом способность вызывать образование фибрина и активировать фактор XIII. Вместе с тем такой заблокированный тромбомодули­ном тромбин сохраняет способность активировать систему важней­ших антикоагулянтов – протеинов С и S, вызывать через них актива­цию фибринолиза. Поэтому тромбин трансформируется в мощный противотромботический агент [21]. В процессе постоянной слабой акти­вации свертывающей системы крови, носящей в организме перма­нентный характер, фактически весь образую­щийся тромбин связывается с тромбомодулином и, не вызывая ге­мокоагуляции, поддерживает в активном состоянии указанный выше противосвертывающий механизм и жидкое состояние циркулирую­щей крови [16].

Важнейшую роль в поддержании жидкого состояния крови играет система физиологических антикоагулянтов, в которую вхо­дят клеточные и гуморальные компоненты [17]. К клеточным компонентам, обеспечивающим поддержание крови в жидком состоянии в циркуляции, прежде всего, относятся клетки РЭС и гепатоциты, которые специфиче­ски удаляют активированные факторы свертывания крови и фибриноген без какого-либо влияния на их предшественники. Гуморальный компо­нент состоит из физиологических антикоагулянтов, которые тем или иным путем инактивируют (ингибируют) активные факторы свертывания крови. Среди них наиболее значимыми для практики являются антитромбин III, протеины С и S. Антитромбин III инактивирует сериновые протеазы, а именно, тромбин и все предшествующие его образова­нию активные факторы (за исключением факторов VIIIа и Vа), путем об­разования с ними неактивных комплексов [27]. Инактивация факторов VIIIа и Vа – сильнейших катализаторов образования тромбина – осуществляется другими белками, так называемой системой протеинов С и S, которая активируется комплексом, образующимся при взаимодействии тромбина с тромбомодулином (специфическим рецептором сосудистой стенки). Активированный этим комплексом плазменный протеин С в присутствии своего кофактора – протеина S – протеолитически расщепляет факторы VIIIа и Vа и таким образом прерывается реакция образования активного фактора X и тромбина [6, 9].

Указанные антикоагулянты синтезируются в печени. Но в отличие от антитромбина III, синтез протеинов С и S зависит от витамина К [134], при дефиците которого могут развиться рецидивирующие тромбозы. Снижение уровня естест­венных антикоагулянтов, как правило, сопровождает венозные тромбозы и может быть как следствием генетических нарушений (врожденные тромбофилии), так и результатом их потребления, например, во время диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [21].

Ферментная система, вызывающая прогрессирующее асиммет­ричное расщепление фибриногена и фибрина, обозначается как фибринолитическая или плазминовая система. Главным действую­щим началом этой системы является протеолитический фермент – плазмин, содержащийся в плазме в виде профермента (плазминогена). В циркулирующей крови плазминоген встречается в двух разных формах – в виде интактного глу-плазминогена и в виде частично подвергшегося протеолизу – лиз-плазминогена, кото­рый в 10–20 раз быстрее трансформируется в активный плазмин [13].

Основными активаторами внешнего механизма являются тка­невой плазминогеновый активатор (ТПА), на долю которого приходится около 70 % общей активаторной активности. Другие активаторы – продуцируемая в юкст-гломерулярном аппарате почек урокиназа и активаторы из других тканей и клеток крови (моноцитов, тромбоцитов и др.).

Внутренняя активация плазминогена частично осуществляется комплексом фактора XIIа с калликреином (так называемый «XIIа-зависимый фибринолиз») и частично – другими механизмами, в том числе антикоагулянтным комплексом «протеины С + S» [1].

Противостоит фибринолизу ингибиторная система, важнейшими компонентами которой являются ингибиторы тканевого активатора плазминогена, обозначаемые как РАI-1 и РАI-2, антиплазмины (в том числе самый мощный из них – α2-антиплазмин) и ингибиторы трансформации плазминогена в плазмин [10]. Более слабым ингибиторным действием обладают α2-макроглобулин, Сl-эстеразный ингибитор, антитрипсин, антитромбин III и др. [18, 23].

При изучении системы гемостаза здоровых плодов путем кордоцентеза в зависимости от гестационного возраста не выявлено достоверно значимых различий среди показателей антикоагулянтной системы и системы фибринолиза при сроке гестации 20–23 недели и 24–28 недель [2]. При этом отмечена тенденция к увеличению уровня относительно низких показателей: протеина С, плазминогена, α2-антиплазмина и ингибитора активатора плазминогена по мере увеличения гестационного возраста, что может считаться физиологической динамикой состояния системы гемостаза здоровых плодов [2, 32].

В то же время в литературе есть данные [35], в которых также проводилось исследование плодовой крови, полученной методом кордоцентеза, о более значимых различиях в уровнях ингибиторов свертывания в зависимости от сроков гестации. Эти авторы утверждают о достаточном физиологическом повышении данных показателей гемостаза при увеличении гестационного возраста.

Однако в любом случае к концу гестационного периода в норме повышаются уровни физиологических антикоагулянтов: антитромбина III и протеина С. К рождению в системе фибринолиза нарастает активность плазиногена и ингибитора активатора плазминогена. Уровень α2-антиплазмина при рождении увеличивается незначительно по отношению к уровню плодов, а концентрация Д-димера в крови новорожденных может в ряде случаев превышать таковую, характерную для взрослых [34].

Есть мнение, что тромбогенную направленность гемостаза при рождении могут обуславливать высокий уровень фактора Виллебранда, повышенные концентрации факторов V и XII, обуславливающие активацию внутреннего пути коагуляции. В то же время в начале фазы новорожденности нередко наблюдается относительно низкое содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена [33].

Высокая прокоагулянтная активность может в скорости снижаться во многом за счет понижения содержания печеночных факторов свертывания, вероятно, вследствие их потребления в ходе активного фибринолиза. Есть мнение, что в начале фазы новорожденности есть место повышенному содержанию продуктов деградации фибрина, что дополнительно препятствует развитию тромбоза [33, 35].

Имеются отдельные сведения, что на 3-и сутки жизни у разных биологических объектов отмечается максимальный разброс активности: VII,VIII, IX, XII факторов, антитромбина III, протеина C, α1-антитрипсина с усилением общей гипокоагуляционной тенденции, обеспечивая гемоциркуляцию, являясь биологически целесообразной.

Есть мнение, что к первым 5–7 дням жизни у здоровых новорожденных наблюдается облигатное снижение в плазме уровня витамин-К-зависимых факторов свертывания с развитием физиологической гипокоагуляции, сопряженной с транзиторным дефицитом антитромбина III, протеинов C, S и основных компонентов фибринолиза – плазминогена и его активаторов [2, 7].

Таким образом, имеющиеся сведения о функционировании системы свертывания и систем, ее лимитирующих, на протяжении фазы новорожденности остаются исследованы весьма недостаточно. Не выявлена динамика активности этих систем при развитии дисфункций у новорожденных и не найдены эффективные подходы для их оптимизации.