Scientific journal

Advances in current natural sciences

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

Рак яичников (РЯ) поражает женщин любого возраста – от юного до старого, однако наибольший процент случаев приходится на 45–65 лет, т.е. в период угасания половой функции и увеличенной стимуляции гонадотропинов [4]. Регуляция репродуктивной системы осуществляется с помощью нейроэндокринной системы, в которую входят как периферические эндокринные железы, так и центральная нервная система. Биогенные амины (БА) при этом составляют одно из ведущих звеньев в цепи факторов гуморальной регуляции, общего и местного гомеостаза. Катехоламины, серотонин и гистамин действуют на клетки периферических органов в качестве непосредственных агонистов, модуляторов или посредников. Они индуцируют динамику морфогенетических процессов, сопряженных с функциональной и регенеративной активностью тканевых компонентов органа [2].

В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены изменения в синтезе и метаболизме биогенных аминов как при различных патологических состояниях, так и при физиологических изменениях, в частности репродуктивной системы [3,6]. Причастность биогенных аминов к регуляции репродуктивной функции организма доказана многочисленными исследованиями. Установлено взаимовлияние стероидных гормонов, в частности эстрогенов и прогестинов и БА [1].

В настоящее время остается не достаточно изученной роль биогенных аминов в развитии опухолевого процесса и в частности рака яичников. Среди этих веществ в онкологическом плане особый интерес представляют серотонин и дофамин, как вещества, не только способные влиять на скорость и уровень пролиферации клеток, но и на синтез и превращение половых гормонов. Биогенные амины синтезируются не только в различных структурах ЦНС, но и многочисленными гормонпродуцирующими клетками диффузной эндокринной системы, так называемой APUD-системы. При этом доля периферических биогенных аминов достаточно высока. Они действуют практически на все виды общего обмена: на углеводный, белковый, жировой, минеральный обмены, секрецию соляной кислоты в желудке, функцию желчного пузыря, островков Лангерганса, кровоснабжение, регуляцию микроциркуляции и других сосудистых реакций. Биогенные амины участвуют в проявлении процессов аллергии и воспаления, кинетике пролиферативных процессов и реализации стрессорной реакции. Известно, что сами опухоли способны эктопически секретировать практически любые биологически активные вещества, как пептидной, так и стероидной природы, которые вырабатываются нормальными эндокринными клетками [9].

Ранее нами были обнаружены нарушения в локальном содержании половых гормонов, а также изменение биоаминового статуса, как в злокачественной опухоли, так и в контралатеральном, не пораженном опухолью [8].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния неоадъювантной химиотерапии на содержание биогенных аминов и активность аминоксидаз в опухолевом и контралатеральном непораженном яичнике в зависимости от эффективности проведенного лечения.

Материалы и методы исследования

В группу исследования входили 64 пациентки со злокачественными первичными опухолями яичников III–IV стадии. Возрастной состав больных, включенных в исследование, колебался от 41 до 72 лет. Медиана возраста – 56,5 ± 2,6 года. По менструальной функции – все женщины находились в пременопаузе и различных сроках менопаузы.

Гистологическое строение опухоли – цистаденокарцинома. Часть пациенток (n = 20) не получала предоперационное противоопухолевое лечение. Другая группа больных (n = 54) первым этапом комбинированного лечения получала неоадъювантную химиотерапию по схеме САР: циклофосфан – 600 мг/м2; цисплатин – 100 мг/м2; доксорубицин – 50 мг/м2. В дальнейшем все больные были оперированы в отделении онкогинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Оценка результатов химиотерапии производилась согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных по шкале RECIST [5]. В итоге после проведения противоопухолевого лечения больные были разделены на 2 подгруппы: с положительным эффектом (n = 34) и без эффекта (n = 20). Во всех группах с помощью методов ИФА определяли концентрацию гистамина, серотонина (5НТ) и его метаболита 5-оксииндолуксусную кислоту (5ОИУК) (IBL,Германия) в 10 % цитозольных фракциях тканей яичников, приготовленных на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащим 0,1 % Твин 20 и 1 % БСА. Ферментативную активность МАО-А и ДАО в гомогенатах тканей яичников определяли по методу Сивораша Г.А. и Сидельниковой Ю.Н. [7]. В тех случаях, когда злокачественная опухоль затрагивала только один из парных органов, исследовали ткань контралатерального, гистологически не измененного яичника. В качестве условно здоровой ткани яичников исследовали визуально не измененные гонады, удаленные при операции по поводу фибромиомы матки у 21 женщины. В группу с доброкачественными образованиями придатков вошли 23 женщины, оперированные по поводу кист яичников без малигнизации. Все женщины дали добровольное согласие на использование удаленного во время операции материала в научных целях.

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 6,0 (Stat-Soft, 2001). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р < 0,05 принимали как значимый.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследований показали (таблица), что содержание серотонина, а также 5-ОИУК в ткани яичников с доброкачественными образованиями (кистами) достоверно не отличалось от показателей в интактной ткани яичников. При этом содержание гистамина в ткани кист было более чем в 4 раза выше по сравнению с интактной тканью яичника. Известно, что в норме серотонин дезаминируется МАО-А, а гистамин – ДАО. Установлено, что в ткани кист активность МАО-А была повышена в 1,8 раза, а активность ДАО – в 1,3 раза относительно показателей в интактных яичниках.

Уровень серотонина и его метаболита 5ОИУК в ткани злокачественной опухоли яичников оказался сниженным в 3,5 раза и в 1,7 раза соответственно, по сравнению с показателями в интактной ткани яичников. При этом отмечено повышение ферментативной активности МАО-А в 2,5 раза. Содержание гистамина в злокачественной опухоли было снижено в 2 раза относительно уровня в условно интактной ткани, а активность ДАО, напротив, повышена в 3,4 раза. Содержание серотонина и 5ОИУК в контралатеральном яичнике, не пораженном злокачественной опухолью, было снижено в 2,6 и 1,5 раза соответственно по сравнению с тканью интактных яичников и достоверно не отличалось от показателей в ткани злокачественной опухоли. Это же касалось и уровня гистамина, который был снижен в 2 раза и также достоверно не отличался от показателей в пораженном злокачественной опухолью яичнике. Активность МАО-А в ткани контралатерального опухолевому яичника возросла в 1,9 раза, а активность ДАО была повышена в 4,1 раза относительно показателей в интактной ткани яичников и достоверно не отличалась от соответствующих показателей в ткани злокачественной опухоли.

Таким образом, несмотря на отсутствие морфологического перерождения ткани контралатерального яичника в опухолевую, метаболические процессы в парном органе оказались изменены и отражали картину, свойственную злокачественному процессу.

Что касается воздействия неоадъювантной химиотерапии на содержание биогенных аминов и активность ферментов их дезаминирующих, то в группе с выраженным эффектом от лечения была отмечена полная нормализация как тканевого содержания серотонина, гистамина и 5ОИУК, так и активности ферментов – МАО-А и ДАО. При этом восстановление уровня биогенных аминов и активности ферментов произошло как в ткани яичника со злокачественной опухолью, так и в контралатеральном ему органе. Уровни серотонина и гистамина в опухолевом и контралатеральном ему яичнике после эффективного противоопухолевого лечения оказались выше в 3,3 раза и в 1,9 раза соответственно, по сравнению с показателями злокачественной опухоли яичников и контралатеральных им органов, без эффективной неоадъювантной химиотерапии. При этом концентрация 5ОИУК повысилась в 1,6 раза. Активность МАО-А в опухоли после эффективного лечения стала в 2,6 раза, а ДАО – в 3,4 раза ниже, чем в опухоли без противоопухолевого лечения.

В то же время у больных с отсутствием эффективности неоадъювантного противоопухолевого лечения в ткани злокачественной опухоли яичника уровень серотонина оставался в 2,6 раза, 5ОИУК в 1,7 раза, а гистамина – в 1,9 раза ниже по сравнению с показателями в интактных яичниках. В то же время активность МАО-А и ДАО в образцах злокачественной опухоли больных без эффекта от лечения была выше, чем в интактных яичниках в 2,3 раза и в 3,6 раза соответственно. Исследование уровня биогенных аминов и аминоксидаз в непораженном контралатеральном яичнике у пациенток без выраженного эффекта противоопухолевого лечения выявило показатели, соответствующие злокачественному процессу. Так, уровень серотонина, 5ОИУК и гистамина в ткани контралатерального яичника был снижен по сравнению с показателями в интактных яичниках в 2,1 раза, 1,7 раз и в 2,1 раза соответственно. Активность МАО-А была повышена в 2 раза, а ДАО – в 4,2 раза. При сравнении показателей уровня биогенных аминов и активностей аминоксидаз в опухоли и в ткани противоположного, не малигнизированного яичника у пациенток без выраженного противоопухолевого эффекта от лечения, достоверных изменений выявлено не было.

Анализируя состояние моноаминэргической системы в ткани яичников при злокачественной и доброкачественной трансформации, следует отметить принципиально разное ее функционирование. Доброкачественная трансформация яичников не вызывала в них снижения насыщенностью серотонином и его метаболитом 5ОИУК, а уровень гистамина даже повышался, вероятно, за счет увеличения иммунокомпетентных тучных клеток. Снижение в тканях концентрации БА не происходило даже несмотря на повышение активности аминоксидаз. Злокачественное перерождение ткани яичников сказывалось не только на самом пораженном яичнике, но и на не измененном морфологически, контралатеральном органе. Метаболические изменения характеризовались угнетением биогенового фона, выраженного в снижении уровня серотонина и гистамина. При этом повышение активности аминоксидаз, в частности, МАО-А, вероятно, не было причиной падения концентрации серотонина, так как в этом случае уровень 5ОИУК был бы повышен. Скорее всего, в случае возникновения злокачественной опухоли мы имеем дело с изменением субстратной специфичности аминоксидаз, которое часто регистрируется в случае возникновения гипоксии тканей, характерной для злокачественного роста, а также снижением насыщенности тканей серотонином, возможн, за счет блокировки синтеза. Тот факт, что контралатеральный, морфологически и гистологически неизмененный яичник обладает теми же метаболическими характеристиками, что и пораженный орган, свидетельствует о системном, центральном поражении организма при раке яичников.

Эффективная неоадъювантная химиотерапия приводила к нормализации как концентраций серотонина, гистамина и 5ОИУК, так и активностей аминоксидаз не только в опухолевом яичнике, но и в контралатеральном ему. В то же время, в случае неэффективности неоадъювантной химиотерапии нормализации биогенового статуса яичников не отмечалось.

Выводы

Таким образом, эффективная неоадъювантная химиотерапия приводила к нормализации уровня серотонина и гистамина, а также ферментативной активности аминооксидаз как в опухолевой, так и в неизмененной ткани парного органа, что свидетельствовало о патогенетической значимости нарушения биогенного статуса как пораженного, так и контралатерального органа. Следовательно, снижение синтеза серотонина и усиленный распад гистамина на фоне повышенной активности МАО-А можно рассматривать, как патогенетический фактор именно злокачественного перерождения ткани яичников. Причем, учитывая подобные изменения в ткани морфологически не измененного парного органа, можно предполагать, что эти процессы предшествуют морфологическим признакам злокачественности.