Препараты крови широко применяют в медицинской практике для лечения и профилактики инфекционных, аутоиммунных, воспалительных заболеваний и иммунодефицитных состояний [1, 4, 8].
Их можно разделить на три основные группы: препараты крови человека, препараты крови животных и рекомбинантные препараты крови.
Первая группа включает препараты иммуноглобулина нормального и специфических: противооспенного, против клещевого энцефалита, антистафилококкового, антирезусного, против гепатита А, против гепатита В, против цитомегаловирусной инфекции, противостолбнячного, антирабического, против ветряной оспы, противогерпетического, противоботулинического. Из них первые восемь препаратов зарегистрированы, а первые пять производятся в Российской Федерации [5, 9].
Вторая группа включает препараты гетерологичных сывороток, продуцентами которых являются гипериммунизированные лошади или другие животные: противостолбнячная, противодифтерийная, противоботулиническая, противогангренозная, противосибиреязвенная, против яда гадюки обыкновенной, иммуноглобулин антирабический, иммуноглобулин антитимоцитарный. Перечисленные препараты выпускают отечественные предприятия [5]. За рубежом также производят гетерологичные сыворотки против ядов других змей, пауков, рыб, медуз. В последние годы большинство стран заменили широко применяемые препараты гетерологичных сывороток (противостолбнячная сыворотка, антирабический гаммаглобулин) на препараты, изготовленные из сыворотки крови человека.
Говоря о безопасности препаратов крови человека, следует учитывать, что данную проблему необходимо рассматривать с двух позиций: гарантированное отсутствие в препаратах возбудителей гемотрансмиссивных инфекций (ВИЧ 1, 2, вирус гепатита В, гепатита С другие микроорганизмы) и обеспечение минимального проявления побочного действия, обусловленного воздействием препарата как такового [2, 3]. Для препаратов крови человека первое обеспечивается требованиями к состоянию здоровья доноров (источнику сырья), технологией производства и проведением контроля на этапах производства и готовой продукции. Второе же для всех препаратов в значительной степени обусловлено их «механизмом действия», проявлением которого является не только положительный, но и отрицательный (побочный) эффект. На выявление последнего, определение факторов, способствующих проявлению побочного действия, разработку соответствующих методов профилактики, совершенствование инструкций по медицинскому применению и направлена система фармаконадзора за побочным действием лекарственных средств. Данные, полученные при ее практической реализации, имеют особое значение для оценки препаратов, внедренных в практику в течение последних нескольких лет.
Цель исследования – на основании профиля безопасности пострегистрационного применения препаратов крови определить факторы, способствующие проявлению побочного действия, разработать соответствующие методы профилактики.
Материалы и методы исследования
В настоящем исследовании осуществлен анализ данных пострегистрационного мониторинга безопасности препаратов крови.
Анализ результатов пострегистрационного мониторинга безопасности препаратов крови проводили с использованием информации, полученной из трех баз данных:
– международной базы данных VigiBase Уппсальского центра мониторинга ВОЗ (UMC, Швеция). Глубина поиска охватывала 47 лет наблюдений за безо пасностью всех зарегистрированных в мире лекарственных препаратов (с 01.01.1968 г. по 14.04.2015 г.);
– Российской базы данных АИС-Росздравнадзор-Фармаконадзор (далее – АИС). Глубина поиска охватывала 7 лет наблюдений за безопасностью всех зарегистрированных в России лекарственных препаратов (с 24.11.2008 г. по 16.04.2015 г.);
– Российской базы данных Роспотребнадзора. Глубина поиска составила 7 лет наблюдений (с 01.01.2008 по 31.12.2014 г.). В соответствии с постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 24 февраля 2009 г. № 11 «О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера» в базу надлежало направлять информацию и материалы расследования поствакцинальных осложнений и повышенной реактогенности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) [6].
Для идентификации препаратов крови использовали две классификации – WHO-DDs (для базы данных VigiBase) и АТХ (для базы данных АИС). Препаратам крови в этих классификациях соответствуют разделы «Immune sera» (АТХ-код J06A), «Immunoglobulins» (АТХ-код J06V) и др.
Первые две базы данных получали сведения о побочном действии препаратов крови по информационной форме, предназначенной для всех лекарственных препаратов, тогда как в базе данных Роспотребнадзора использовалась форма, разработанная специально для иммунобиологических препаратов.
Результаты исследования и их обсуждение
В базе данных VigiBase содержится информация о 10683551 индивидуальном отчете (сообщении) о случаях нежелательных реакций на лекарственные препараты (около 227 тыс. сообщений в год), в том числе – 70501 сообщение о случаях нежелательных реакций на препараты крови (5,34 %).
В базе данных АИС содержится информация о 106192 извещениях о случаях нежелательных реакций (далее – НР) или неэффективности лекарственных препаратов (около 15 тыс. сообщений в год), в том числе – 317 сообщений о случаях НР на препараты крови (0,3 %).
В базе данных Роспотребнадзора содержится информация о 3851 извещении о случаях нежелательных реакций (как правило, 80 % серьезных) после применения ИЛП, включая 345 сообщений о серьезных нежелательных реакциях на препараты крови человека и животных(8,9 %).
Следует отметить, что ни за один год наблюдения в трех базах данных отдельные препараты крови не входили в состав ТОП-20 препаратов, по которым поступало максимальное количество сообщений о случаях НР. Вместе с тем эти данные не позволяют безоговорочно отнести препараты крови к лекарственным средствам, нежелательные реакции на которые возникают реже, чем на большинство ЛС, поскольку для подобного заключения необходимо располагать сведениями о количестве получивших их пациентов.
Информация о серьезных нежелательных реакциях (СНР) после введения препаратов гетерологичной сыворотки в базе Роспотребнадзора занимает в среднем 8,9 % (от 5,6 % до 11 %) от числа соответствующей информации на все иммунобиологические лекарственные препараты (ИЛП). Эту величину нельзя считать незначительной, поскольку остальная часть сведений приходится в основном на вакцины Национального календаря профилактических прививок, которые получают около 1,5 млн детей первого года, начиная с первого дня жизни. В течение первых 12 месяцев ребенок получает 14 прививок против 7 инфекций. Что касается препаратов крови, то большую часть из них, особенно гетерологичные сыворотки, применяют однократно.
В любом случае низкий уровень репортирования информации о безопасности препаратов крови в России (0,3 % от общего количества сообщений о НР на ЛС) не соответствует таковому в большинстве стран мира (средний показатель 5,34 %). Это свидетельствует о необходимости улучшения системы мониторинга в России, с одной стороны, и дополнительного использования зарубежных данных для изучения и оценки их безопасности, с другой.
Для анализа сообщений о нежелательных реакциях (НР) препараты крови были разделены на группы: препараты крови человека, препараты крови животных-продуцентов, рекомбинантные препараты крови.
Препараты крови человека (иммуноглобулин нормальный, иммуноглобулины специ фические, альбумин и др.)
База данных VigiBase содержит 35084 сообщения о случаях НР на препараты крови человека за период с 1968 г. по 2014 г.
Максимальное количество сообщений поступило в 2014 г. (7367 сообщений, 21 % за все время наблюдения). По информации, полученной из UMC, столь аномально высокое количество сообщений связано с тем, что в 2014 г. UMC включило в VigiBase все накопленные за предыдущие годы наблюдений сообщения из 32 стран – ассоциативных членов Программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС (в настоящее время в Программе ВОЗ участвует 111 стран в статусе официальных членов, в том числе и Россия – с 1997 г.).
На иммуноглобулин человека нормальный в VigiBase поступило 24029 сообщений о случаях НР, на иммуноглобулины специ фические – 10391 сообщение, на «другие иммуноглобулины» – 35.
Нежелательные реакции на иммуноглобулины отмечались с равной частотой у женщин (17458 сообщений, 50 %) и у мужчин (15902 сообщения, 45 %). В 1724 сообщениях (5 %) пол пациента не был указан.
Следует отметить, что в VigiBase достаточно часто поступали сообщения невысокого качества. Так в 21 % сообщений не был указан возраст пациента. При этом подавляющее большинство таких сообщений (90 %) поступило из США (48 %) и из стран Европейского Союза (42 %). Указанное свидетельствует, с одной стороны, на необходимость активизации работы системы фармаконадзора в странах Африки, Азии и Латинской Америки и, с другой стороны, на повышение требований к качеству представляемой информации.
В сообщениях, где был указан возраст пациентов, их возрастное распределение было следующим – 45–64 года (19 % сообщений), 18–44 года (18 %) и дети в возрасте от 28 дней до 23 месяцев (14 %).
Среди всех НР (по классификации WHO-DDs) на иммуноглобулины в базе данных VigiBase доминировали нарушения общего самочувствия (в 36 % всех случаев – гипертермия, озноб). Реже отмечались нарушения со стороны органов дыхания (одышка) (23 %), а также аллергические реакции (без расшифровки) (16 %).
База данных АИС включает 181 сообщение о случаях НР на иммуноглобулины, в том числе – 3 сообщения о случаях НР с летальным исходом. Доминировали нарушения общего самочувствия – 46 % сообщений (озноб, гипертермия, снижение артериального давления), в 24 % сообщалось о развитии аллергических реакций (крапивница, анафилактический шок).
База данных АИС включает 83 сообщения о случаях НР на иммуноглобулин человека нормальный (табл. 1).
Нежелательные реакции на иммуноглобулин человека нормальный в основном регистрировались в виде нарушений общего самочувствия (гипертермия, озноб), снижения артериального давления, а также аллергическими реакциями (крапивница, высыпания на коже). В 8 сообщениях содержалась информация о развитии анафилактического шока, все они завершились выздоровлением без последствий. В базе данных имеются 3 сообщения о случаях НР с летальным исходом. В двух сообщениях анализ степени достоверности причинно-следственной связи между применением иммуноглобулинов и смертью пациентов, проведенный с использованием метода «шкала Наранжо», не позволил связать эти случаи с их применением. В одном сообщении о случае с летальным исходом степень достоверности причинно-следственной связи «НР-ЛП» определена как «возможная». Нежелательная реакция развилась при внутривенном введении препарата иммуноглобулина человека нормального новорожденному и выражалась беспокойством, бледностью и мраморностью кожи, снижением артериального давления, олигоурией, дыхательными расстройствами. Возникновение НР потребовало кислородотерапии, интенсивной терапии (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, дофамин, рефортан, натрия оксибат, ИВЛ). В дальнейшем на фоне проводимого лечения состояние пациента стабилизировалось. К 4-м суткам ребенок экстубирован. Продолжалась инфузионная терапия в объеме суточной потребности, нутритивная поддержка, антибактериальная терапия. На 5-е сутки жизни вновь отмечено ухудшение состояния, что потребовало повторной интубации, возобновления аппаратной ИВЛ. Тяжесть состояния усугубилась развитием геморрагического синдрома. На 6-е сутки появилась картина напряженного правостороннего пневмоторакса, анемия тяжелой степени. Проведена плевральная пункция, дренирование плевральной полости. В дальнейшем, несмотря на проводимое лечение, отмечалось нарастание полиорганной недостаточности. Несмотря на проводимые меры, на 6-е сутки жизни у пациента произошла остановка сердца, реанимационные мероприятия без эффекта. Нежелательная реакция была квалифицирована как «серьезная, описанная в инструкции нежелательная реакция», потребовавшая отмены препарата, интенсивной терапии. Связь с лекарственным препаратом «возможная» – 4 балла по «шкале Наранжо». Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств не выявлены.
База данных АИС содержит 77 сообщений о случаях возникновения НР на препараты альбумина человека (раствор для инфузий). Нарушения общего самочувствия (озноб, гипертермия, снижение артериального давления) составили 80 %, аллергические реакции – 14 %, все они завершились выздоровлением без последствий.
Таким образом, в Российской Федерации на иммуноглобулины зарегистрировано большее количество нежелательных реакций, чем на альбумин, НР протекают со сходной клинической симптоматикой и исходами.
В базу данных Роспотребнадзора поступило только одно сообщение о развитии отека Квинке после введения иммуноглобулина против клещевого энцефалита.
Препараты крови животных (антитоксическая сыворотка, иммуноглобулин специфический)
База данных VigiBase содержит 2639 сообщений о случаях НР на препараты крови животных-продуцентов за период с 1968 г. по 2014 г. Как и в отношении препаратов крови человека, максимальное количество сообщений о НР поступило в VigiBase в 2014 г. На иммунные гетерологичные сыворотки в VigiBase поступило 2556 сообщений, включая экзотические для России сообщения о НР из стран Океании ядов паука, змей, рыб, медуз. Симптомы большинства этих НР проявлялись местными реакциями.
В отечественной базе данных АИС зарегистрировано 103 сообщения о НР после применения сыворотки противостолбнячной лошадиной очищенной концентрированной, 22 % сообщений содержат информацию о развитии сывороточной болезни и 21 % – о развитии местных реакций, 4 сообщения о НР при применении сыворотки против яда гадюки обыкновенной лошадиной очищенной концентрированной жидкой (в т.ч. 2 сообщения о развитии анафилактического шока). Из 25 сообщений на введение гетерологичного антирабического иммуноглобулина в одном случае диагностирован анафилактический шок, 1 – васкулит, в 6 – сывороточная болезнь, в 7 – крапивница, в 5 случаях кожные реакции, в 5 – местные и общие реакции.
В базу данных Роспотребнадзора на гетерологичные сывороточные препараты поступило 344 сообщения о развитии СНР: на сыворотку противостолбнячную – 133, на иммуноглобулин антирабический лошадиный – 211. Характер СНР и распределение информации по годам приведено в табл. 2.
Таблица 1
Характер нежелательных реакций (НР) на иммуноглобулин человека нормальный (в т.ч. для внутривенного введения) в базе данных АИС
|
Характер НР |
n |
% |
|
гипертермия, лихорадка |
34 |
40,9 |
|
озноб |
20 |
24 |
|
снижение артериального давления |
14 |
16,8 |
|
аллергическая реакция, крапивница, высыпания на коже |
13 |
15,7 |
|
одышка, затруднение дыхания, бронхоспазм |
11 |
13,3 |
|
боль в спине, суставах, головная боль |
11 |
13,3 |
|
шок анафилактический |
8 |
9,6 |
|
тахикардия |
7 |
8,4 |
|
гиперемия лица |
4 |
4,8 |
|
бледность |
3 |
3,6 |
|
сыпь геморрагическая |
3 |
3,6 |
|
судороги |
2 |
2,4 |
|
повышение артериального давления |
1 |
1,2 |
|
тромбоз |
1 |
1,2 |
Примечание. В табл. 1 представлено число всех НР, содержащихся в 83 сообщениях. Необходимо при этом учитывать, что в 1 сообщении содержится информация о 1–6 НР, поэтому общее количество не составляет 100 %.
Все зарегистрированные клинические формы заболеваний имели аллергический генез и проявлялись развитием сывороточной болезни и аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, отек Квинке). Все заболевания имели благоприятный исход. Уменьшение числа СНР после применения гетерологичных сывороточных препаратов отражает общую тенденцию, сложившуюся в отношении ИЛС, связанную с изменением системы фармаконадзора за их применением [7]. Отсутствие достоверных сведений о количестве пациентов, получавших гетерологичные сыворотки, не позволяет сделать заключение о их сравнительной реактогенности. Если аллергические реакции немедленного типа развиваются, как правило, при наличии предшествовавшей сенсибилизации, то сывороточная болезнь является результатом реакции между введенным антигеном (сыворотка) с образующимися специфическими антителами.
Таблица 2
Характер серьезных нежелательных реакций (СНР) на противостолбнячную сыворотку, иммуноглобулин антирабический лошадиный
|
Название препарата |
Клинические формы осложнений |
2008 |
2009 |
2010 |
2011 |
2012 |
2013 |
2014 |
Всего |
|
Противостолбнячная сыворотка |
сывороточная болезнь |
18 |
22 |
18 |
15 |
10 |
17 |
12 |
112 |
|
анафилактический шок |
– |
1 |
– |
– |
– |
2 |
– |
3 |
|
|
отек Квинке |
1 |
8 |
2 |
– |
2 |
1 |
1 |
15 |
|
|
сильные местные реакции |
– |
– |
– |
1 |
1 |
1 |
– |
3 |
|
|
Итого |
|
19 |
31 |
20 |
16 |
13 |
21 |
13 |
133 |
|
Иммуноглобулин антирабический лошадиный |
сывороточная болезнь |
58 |
40 |
21 |
20 |
24 |
20 |
6 |
189 |
|
анафилактический шок |
– |
2 |
– |
1 |
– |
1 |
– |
4 |
|
|
отек Квинке |
– |
5 |
– |
4 |
2 |
– |
– |
11 |
|
|
сильные местные реакции |
– |
1 |
– |
6 |
– |
– |
– |
7 |
|
|
Итого |
|
58 |
48 |
21 |
31 |
26 |
21 |
6 |
211 |
Исходя из данного положения, можно предположить, что лица, получавшие сыворотку противостолбнячную, в прошлом чаще получали содержащую ее препараты. Одновременно эти данные позволяют сделать заключение о том, что предвидеть, а следовательно, и профилактировать СНР, протекающие по типу сывороточной болезни, не представляется возможным при введении гетерологичных сывороток. Как указывалось ранее, отсутствие официальных статистических данных о количестве лиц, получающих препараты гетерологичных сывороток не позволяет провести расчет частоты аллергических реакций на их введение. Вместе с тем она является достаточно высокой, так, в США до перехода на препараты из сыворотки крови человека сывороточная болезнь развивалась у 2–5 % лиц, получивших противостолбнячную сыворотку, и у 16 % лиц, получивших антирабический иммуноглобулин [10, 11]. Частота анафилактического шока после введения гетерологичного антирабического иммуноглобулина находилась в пределах 1 случая на 45000 прививок [12].
Рекомбинантные препараты крови
На рекомбинантные препараты крови в VigiBase за 1991–2015 гг. поступило 25 сообщений (в основном – из США) о случаях нежелательных реакций на рекомбинантный человеческий гормон роста (нарушения общего самочувствия, сердечно-сосудистые расстройства), 1 сообщение из европейского бюро ВОЗ о случае нежелательной реакции на рекомбинантный фактор VIII (нарушения свертывания и кровоточивость), 10 сообщений из азиатского бюро ВОЗ о случаях нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови, в основном у пациентов в возрасте 18–44 года, на рекомбинантный человеческий эритропоэтин (1 сообщение в 2014 г. и 9 сообщений в 2015 г.), 1 сообщение из американского бюро ВОЗ о случае нежелательной реакции на рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (нарушение свертывания и кровоточивость у женщины в 2010 г.).
База данных АИС содержит информацию о 59 случаях НР на рекомбинантные препараты крови, в том числе – 3 случая угрозы жизни с высокой степенью достоверности причинно-следственной связи (кровотечение, аллергические реакции)имели благоприятный исход.
На препараты «Фактор свертывания крови VIII» в базе данных АИС зарегистрировано 11 сообщений о развитии НР, в том числе 5 сообщений о развитии аллергических реакций (крапивница), и 6 сообщений о развитии местных реакций (гиперемия, зуд в месте инъекции).
Выводы
1. Функционирующая в России система мониторинга побочного действия ЛС не обеспечивает полноценной информации о частоте СНР на введение препаратов крови человека и животных.
2. Для формирования оценки соотношения польза/риск препаратов крови, лицензированных за последние 3 года, необходимо использовать данные международной базы VigiBase.
3. Материалы международной базы VigiBase свидетельствуют об отсутствии отдаленных побочных реакций на препараты крови человека и необходимости внесения принципиальных изменений в инструкции по их медицинскому применению.
4. Учитывая выраженное побочное действие препаратов крови животных, предназначенных для широкого применения (сыворотка противостолбнячная лошадиная, иммуноглобулин антирабический из сыворотки крови лошади), проявляющееся как в развитии СНР аллергической природы (анафилактический шок, сывороточная болезнь, отек Квинке), так и в необоснованной сенсибилизации пациента, необходимо обеспечить их полную замену на препараты из сыворотки крови человека.