Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,775

ALZHEIMER’S DISEASE AND ANESTHESIA

Belova A.N. 1 Prusakova Z.B. 1 Zagrekov V.I. 1 Ezhevskaya A.A. 1
1 Federal State Budgetary Institution «Privolzhsky Federal Research Medical Centre» of the Ministry of Health of the Russian Federation
As life expectancy increases the number of surgical procedures requiring general anesthesia in elderly people will inevitably lead to an increase. At the same time, the frequency of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD), has been steadily increasing with age. This fact determines the need to find relationships and identify potential risks associated with anesthesia and the development of cognitive disorders and AD. So the relationship between general anesthesia and Alzheimer’s disease is one of the important problems. In this review mechanisms linking anesthetics to the pathogenesis of AD are discussed. Clinical variants of postoperative neuropsychological disorders are shortly described. Results of studies on the topic of association between exposure to anesthesia and incident dementia or AD are also covered. The review demonstrates that the association between anesthesia and AD is still remained unknown. Further studies are required.
anesthesia
Alzheimer’s disease
dementia

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, на течение которого в определенной степени влияют немодифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска. Основным немодифицируемым фактором риска является возраст: частота БА значительно увеличивается по мере старения. К потенциально модифицируемым факторам риска относят те, на которые возможно оказать влияние. Доказано, что своевременное устранение таких факторов позволяет в значительной степени снизить распространенность БА [7]. Воздействие ряда препаратов, применяющихся при анестезии, относят к числу потенциально модифицируемых факторов риска.

Более 30 % всех оперативных вмешательств выполняются у лиц пожилого возраста, причем многие из них требуют длительной анестезии. В связи с этим особенно актуальным становится вопрос о возможной связи того или иного анестетика или вида интраоперационного обезболивания и риска ускоренного развития БА у лиц старше 65 лет.

Механизмы влияния анестетиков на когнитивные функции

Предполагается, что существует несколько патогенетических механизмов, которые потенциально способствуют развитию или прогрессированию БА при воздействии анестезии [10]. Известно, что патофизиология БА связана с агрегацией бета-амилоида (Аβ) и гиперфосфолирированием тау-протеина, а в патогенезе деменции при БА важную роль играет дефицит холинергических медиаторов [8, 21]. Результаты исследований in vitro и на животных продемонстрировали, что ингаляционные анестетики севофлюран и изофлюран могут вызывать апоптоз нейронов за счет активации каспаз и агрегации бета-амилоидных пептидов [17; 46]. У мышей, подвергавшихся воздействию изофлюрана, отмечались нарушение поведения и повышенная смертность [34]. Воздействие внутривенного анестетика пропофола приводило к усилению фосфорилирования тау-протеина в гиппокампе мышей [49].

Кроме того, общая анестезия может нарушать центральную холинергическую трансмиссию, воздействуя на мускариновые и никотиновые рецепторы в головном мозге. Снижение ацетилхолиновой нейротрансмиссии позволяет реализовать такие ключевые эффекты общей анестезии, как анальгезия, амнезия, неподвижность и засыпание пациента [28]. Некоторые анестетики (например, кетамин) блокируют N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы, приводя к снижению высвобождения глутамата и уменьшению процессов возбуждения в головном мозге [39]. Однако длительное воздействие кетамина на NMDA рецепторы может привести к их дизрегуляции и при отмене препарата – к эксайтотоксичности и апоптозу в результате увеличения поступления кальция в нейроны [39].

В опытах на мышах был продемонстрирован еще один возможный механизм воздействия анестетиков на когнитивные функции – нарушение процессов нейропластичности (в частности, структурной пластичности синапсов) [20].

Само по себе большое хирургическое вмешательство, возможно, также представляет определенную угрозу для когнитивных функций. Эксперименты на мышах продемонстрировали развитие у них после операции когнитивных расстройств, ассоциированных с микроглиозом, продукцией бета-амилоида и гиперфосфолирированием тау-протеина в гиппокампе [45]. Возможно, причиной этих явлений служит нейровоспаление, поскольку после операции у мышей наблюдалась продукция фактора некроза опухоли α (TNF α), повреждение гематоэнцефалического барьера и инфильтрация паренхимы мозга воспалительными макрофагами, особенно в области гиппокампа [45]. Уровни провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 у мышей, подвергнутых операции, также оказались достоверно выше, чем у мышей, получавших только анестезию, без хирургического вмешательства. Таким образом, операция может сопровождаться развитием нейровоспаления и представлять собой потенциальную угрозу когнитивным функциям [16]. В то же время представленные выше данные получены лишь в исследованиях на животных, в какой степени их можно экстраполировать на людей, остается неясным.

Варианты послеоперационных когнитивных нарушений

Хорошо известно, что послеоперационный период достаточно часто сопровождается развитием послеоперационного делирия или послеоперационной когнитивной дисфункцией [5]. Природа этих явлений, как полагают, мультимодальная, в основе могут лежать такие патогенетические факторы, как прямое влияние анестетиков, нарушения в системе холинергической и ГАМК-эргической трансмиссии, электролитные расстройства, повреждающее действие как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (снижение мозгового кровотока, его перераспределение) гипоксии [2; 3; 4].

Послеоперационным делирием (ПОД) называют остро развившееся нарушение когнитивных функций, возникающее в послеоперационном периоде и проявляющееся изменениями уровня внимания и сознания [18]. Частота развития ПОД, по данным мета-анализа 18 исследований, варьирует от 11 до 45 % [11]. К факторам риска ПОД относится также преморбидное нарушение когнитивных функций [9; 13; 29; 35; 40]. Риск развития делирия повышается с увеличением возраста пациента и глубины наркоза. В то же время преимущества регионарной анестезии перед общим наркозом в отношении риска развития ПОД, в том числе и у пациентов с преморбидным когнитивным дефицитом, не доказаны [29; 40]. Как показало пятилетнее наблюдение за больными, оперированными на тазобедренном суставе и не имевшими до операции когнитивных расстройств, развитие у них ПОД было сопряжено с более высоким риском дальнейшего развития деменции [23]. Этот факт был подтвержден и в исследовании, в котором пациенты наблюдались 6 месяцев после операции по поводу перелома шейки бедренной кости [24].

Послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПКД) называют более стойкие расстройства памяти, внимания и исполнительных функций, развивающиеся вслед за хирургическим вмешательством и подтвержденные данными нейропсихологического тестирования. Эти расстройства чаще бывают кратковременными, но в ряде случаев могут сохраняться на протяжении длительного времени и иметь исход в стойкий когнитивный дефицит, возможно ассоциированный с БА [36]. Данные о частоте развития ПКД значительно варьируют из-за отсутствия общепринятых представлений о том, какую степень снижения когнитивных функций следует считать ПКД. Кроме того, во многих исследованиях не было групп контроля. Согласно данным метаанализа, частота развития ПКД может составлять от 15 до 25 % [11]. В крупном проспективном исследовании пациентов, перенесших операцию коронарного шунтирования, ПКД к моменту выписки наблюдалась у 53 % больных, через 6 недель – у 36 %, через 6 месяцев – у 24 % [32]. По данным системного обзора, через 2 месяца после коронарного шунтирования ПКД выявлялась в 22,6 % случаев [47]. Распространенность ПКД после некардиологических вмешательств была изучена в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction (ISPOCD), проведенном в 2 этапа: в 1994–1998 (ISPOCD1) и 1998–2000 (ISPOCD2) годах. Анализировались случаи рутинных оперативных вмешательств, выполненных в условиях общей анестезии, исключая кардиохирургические операции и операции на головном мозге. По результатам ISPOCD1, частота ПКД через 1 неделю и через 3 месяца составляла 25,8 и 9,9 %, тогда как в группе неоперированных пациентов эти показатели были равны 3,4 и 2,8 % соответственно [30]. Согласно данным ISPOCD2, частота ранней ПКД после некардиохирургических операций под общей анестезией у пациентов среднего возраста (40–60 лет) составила 19,2 % случаев, у пожилых лиц 21,4 %. На протяжении последующих 1–2 лет ПКД сохранялась у 10,4 % пациентов, по истечении 2 лет – у 1–2 % [5].

На риск развития ПКД, вероятно, влияют индивидуальные особенности пациента, длительность и особенности анестезии, характер операции [1]. К индивидуальным факторам риска развития ПКД относят пожилой возраст, наличие в анамнезе цереброваскулярных заболеваний, низкий уровень образования [31]. Значительно увеличивает риск развития ПКД наличие у пациента преморбидных когнитивных расстройств. Так, у пожилых пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений на 7 день после операции резекции прямой кишки значительное ухудшение когнитивных функций при анестезии пропофолом наступало приблизительно в одной трети случаев – 29,7 %, при анестезии севофлюраном – в 33,3 % [44]. Общая анестезия, согласно результатам мета-анализа, сопряжена с более высоким риском ПКД в сравнении с регионарной анестезий [29]. Хотя более ранний мета-анализ, проведенный в 2004 г. и включавший 24 исследования (19 рандомизированных и 4 наблюдательных), не подтвердил преимуществ регионарной анестезии над общей [50].

Согласно результатам двойного слепого рандомизированного исследования 80 больных в возрасте 65–75 лет, изучавшего воздействие десфлюрана в сравнении с севофлюраном, характер ингаляционного анестетика не влиял на частоту развития ПКД [37]. В то же время контроль над глубиной анестезии и насыщением церебральной крови кислородом, возможно, снизит частоту развития ПКД [6, 13], хотя этот факт подтверждают не все исследователи [35].

Характер операции также влияет на риск развития ПКД, поскольку оперативное вмешательство может сопровождаться нарушением перфузии и ауторегуляции в головном мозге, вызывая ишемию или отек. Особо высокий риск типичен для определенных типов операций – офтальмологических, абдоминальных, урогенитальных, а также операциях на сердце и крупных сосудах [15]. При этом не ясно, сами ли эти операции ассоциируются с более выраженным ухудшением мозговой перфузии и ауторегуляции либо показания к ним уже обозначат прямой риск для когнитивных функций.

Разнонаправленные результаты, получаемые в исследованиях, во многом объясняются не только различными контингентами пациентов, но и методологическими ограничениями подобных работ. К числу таких ограничений относятся: отсутствие диагностических критериев ПКД, сроки послеоперационного тестирования, чувствительность используемых тестов, наличие эффекта «пола» и «потолка» шкал для оценки когнитивных функций, а также эффекта «обучения» при применении одних и тех же тестов в динамике у одного и того же пациента [19]. Кроме того, крайне сложно отличить влияние самого хирургического вмешательства от влияния анестезии на состояние когнитивных функций, так как сама по себе операция является для пожилого человека и для пациента с когнитивными нарушениями сильнейшим стрессом, вызывая значительно более выраженную церебральную дисфункцию в сравнении с лицами молодого возраста и лицами, не имеющими преморбидных когнитивных расстройств [25].

Клинические исследования риска развития деменции и БА после анестезии

Характер когнитивных нарушений при ПКД и БА одинаков и проявляется в преимущественном поражении памяти, внимания и исполнительных функций. Кроме того, и при ПКД, и при БА важнейшим фактором риска является возраст пациента. Однако до сих пор остается неясным, имеется ли связь между развитием ПКД и последующим развитием деменции, в том числе БА. Этой теме посвящен ряд публикаций, отражающих преимущественно результаты ретроспективных исследований и мета-анализов.

В 2013 г. был опубликован отчет о результатах анализа, проведенного рабочей группой в рамках уже упоминавшихся выше исследований ISPOCD [42]. Были проанализированы сведения о 686 пациентах, принимавших участие в исследованиях ISPOCD1 и ISPOCD2 [12; 22; 30; 36], средний срок наблюдения составил 11,1 лет. Достоверной связи между частотой развития деменции и наличием ПКД у этих больных на 1 неделе после операции и 3 месяца спустя обнаружено не было.

Ретроспективное популяционное исследование «случай-контроль», проведенное по материалам регистра больных с БА клиники Мейо и эпидемиологических данных клиники Рочестер (США) и проанализировавшее 877 случаев деменции в сопоставлении с аналогичной группой контроля, также не выявило связи между числом проведенных общих анестезий пациентам старше 45 лет и частотой развития деменции [41].

В 2011 г. были опубликованы результаты мета-анализа, включившего результаты 15 исследований «случай-контроль», в которых оценивалась связь между общей анестезией и развитием БА [38]. К группе пациентов, подвергавшихся воздействию общей анестезии (1752 случая), были отнесены больные, которые хотя бы раз в жизни перенесли операцию под общим наркозом, а контрольную группу (5261 случай) составили пациенты, оперированные под регионарной анестезией либо вообще не имевшие в анамнезе операций. Конечной точкой являлась установленная БА, вне зависимости от степени тяжести. Достоверной связи между общей анестезией и развитием БА получено не было (отношение рисков = 1,05, р = 0,43). Был также проведен сравнительный анализ влияния общей и регионарной анестезии, а также оценка кумулятивного эффекта общих анестезий и хирургических вмешательств на протяжении всей жизни. Достоверных различий между эффектами общей и регионарной анестезии выявлено не было; не было обнаружено также достоверной связи между кумулятивным эффектом общих наркозов и развитием БА [38].

В то же время есть и противоположные данные, демонстрирующие наличие связи между анестезией и повышенным риском развития деменции либо БА. Так, в Тайване было проведено крупное исследование, которое включило 5345 пациентов в возрасте 50 лет и старше с вновь установленным диагнозом «деменция» и 21380 лиц без деменции (группа контроля). Было показано, что пациенты с деменцией достоверно чаще имели в анамнезе операции с применением общей анестезии в сравнении с лицами контрольной группы. Применение всех видов общей анестезии ассоциировалось с достоверно более высоким дозозависимым риском развития деменции в сравнении с вариантом общей седации [14].

В ретроспективном исследовании, проведенном T. Lee и коллегами, было выявлено, что у лиц старше 55 лет, оперированных на коронарных артериях под общим наркозом, риск развития БА на протяжении последующих 5 лет был в 1,7 раз выше, чем у пациентов аналогичного возраста, которым выполнялась поверхностная седация [26].

Еще одно ретроспективное когортное исследование, проведенное также в Тайване, использовало данные национальной базы страховых случаев и включало 24901 пациента в возрасте 50 лет и старше, перенесших анестезию, и 110972 больных, не подвергавшихся анестезии (контрольная группа) [15]. Для того чтобы не путать деменцию и ПКД, регистрировались лишь те случаи деменции, первые проявления которой появились не ранее чем через 3 месяца после анестезии. На протяжении 3–7-летнего периода наблюдения риск развития деменции в группе лиц, получавших наркоз, оказался достоверно выше, чем в контрольной группе (отношение рисков составило 1,99).

Проспективные клинические исследования, анализирующие связь анестезии и деменции, представлены в литературе лишь единичными описаниями. Так, Y. Liu и коллеги опубликовали данные о проводимом ими проспективном рандомизированном исследовании в параллельных группах, целью которого является оценка влияния анестезии на прогрессирование умеренных когнитивных нарушений амнестического типа [27]. В основную группу включено 180 пациентов с диагнозом «умеренное когнитивное нарушение» и доминированием в клинической картине мнестических расстройств, которым выполнялась операция на поясничном отделе позвоночника. Пациенты были рандомизированы в три подгруппы в зависимости от вида анестезии и использованного анестетика (севофлюран, пропофол, эпидуральная анестезия лидокаином), у всех больных перед операцией проводили нейропсихологическое тестирование и исследовали уровни Аβ пептидов, общего и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Группу контроля составили 60 пациентов с аналогичным клиническим диагнозом, не подвергавшихся хирургическому вмешательству и анестезии. Спустя 2 года наблюдения между основной и контрольной группой в целом, не наблюдалось различий по числу больных с развившейся БА. Однако в подгруппе пациентов, получивших анестезию севофлюраном, скорость прогрессирования когнитивных нарушений и число случаев впервые диагностированной БА оказались достоверно выше, чем в других двух подгруппах. Авторы делают заключение, что анестезия севофлюраном ускоряет темп когнитивного снижения, однако для более обоснованных выводов требуются большие размеры выборки и более длительный срок наблюдения [27].

Актуальным является вопрос о том, какая анестезия (региональная, общая) является более безопасной в плане риска развития деменции. По аналогии с данными о ПКД, можно было бы ожидать, что более безопасна общая анестезия [29]. Однако данные литературы опровергают это положение. Так, в исследовании P.L. Chen и соавторов пациенты, получавшие регионарное обезболивание, имели более высокий риск развития деменции в сравнении с получавшими общую анестезию (р < 0,001) [15]. Такое парадоксальное, на первый взгляд, преимущество общей анестезии над региональной не подтверждено в работе T. Vanderweyde с соавторами: в группе больных, оперированных по поводу грыж или патологии предстательной железы, частота последующего развития БА не зависела от вида анестезии и длительности операции (скорректированное отношение рисков для общей анестезии составило 0,65) [48]. Следует отметить, что глубина седации во время операции у больных из группы регионарного обезболивания в приведенном выше исследовании не учитывалась.

Биомаркеры БА и анестезия

Для обнаружения причинно-следственной связи между анестезией и развитием клинически очевидной БА необходимы продолжительные по времени исследования. При отсутствии таких исследований имеется возможность оценивать влияние анестезии на биохимические и нейровизуализационные биомаркеры этого заболевания. К числу таких биомаркеров относятся уровни бета-амилоида и общего либо фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Было показано, что у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства, происходит изменение уровней указанных биомаркеров. Так, А. Palotás и соавторы, исследовав ЦСЖ 14 больных, не имевших деменции и перенесших операцию на коронарных сосудах, выявили значительное повышение уровней Аβ и тау-протеина через неделю после операции. Через 6 месяцев содержание бета-амилоида возвратилось к предоперационному уровню, тогда как повышение тау-протеина сохранялось [33]. J.X. Tang и соавторы изучили содержание в ЦСЖ пептидов бета-амилоида, общего и фосфорилированного тау-протеина до и после операции у 11 пациентов, которым общая анестезия проводилась пропофолом, ремифентанилом, либо ингаляционным анестетиком севофлюраном. Через 6 и 24 часа после операции среднее содержание в Аβ не менялось, однако уровень общего тау-протеина значительно увеличивался [43]. Изменение биомаркеров БА может косвенно указывать на повышение риска развития БА в связи с хирургическим вмешательством и анестезией. Однако результаты представленных выше исследований следует интерпретировать с осторожностью ввиду малого числа наблюдений и отсутствия данных о корреляции между изменениями биомаркеров и когнитивным дефицитом у обследованных больных.

Заключение

Исследования in vitro и на животных указывают на то, что хирургические вмешательства и общая анестезия могут ускорять патофизиологические процессы, типичные для БА. Однако данные клинической практики остаются противоречивыми. Несмотря на высокую частоту возникновения послеоперационных когнитивных дисфункций и делирия, в особенности у лиц пожилого возраста, вопрос о том, насколько анестезия провоцирует либо ускоряет развитие БА, остается открытым. Необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с соблюдением следующих условий: достаточные объемы выборок, наличие групп контроля, предоперационная оценка когнитивных функций с использованием стандартизированных нейропсихологических тестов, исследование биомаркеров БА, длительный период наблюдения.