Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА И АНЕСТЕЗИЯ

Белова А.Н. 1 Прусакова Ж.Б. 1 Загреков В.И. 1 Ежевская А.А. 1
1 ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России
Увеличение продолжительности жизни людей неизбежно ведет к повышению числа хирургических вмешательств в пожилом возрасте, требующих проведения анестезии. В то же время частота нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера (БА), неуклонно растущая с возрастом, определяет необходимость поиска взаимосвязи и определения возможных рисков, связанных с анестезией, развитием когнитивных нарушений и БА. В обзоре рассматриваются возможные механизмы влияния анестетиков на патогенез БА. Даются краткие представления о вариантах послеоперационных когнитивных нарушений. Рассматриваются результаты клинических исследований, посвященных изучению риска развития деменции и болезни Альцгеймера после анестезии. Анализ литературы показывает, что вопрос о провоцирующем влиянии анестезии на развитие болезни Альцгеймера остается открытым и требует дальнейшего изучения.
анестезия
болезнь Альцгеймера
деменция
1. Игнатенко Д.Ю., Бачинин Е.А., Столяров М.Ю., Халфин Р.Н. Послеоперационные когнитивные расстройства в практике анестезиолога при выполнении офтальмохирургических вмешательств и зависимость от длительности анестезии // Современные технологии в офтальмологии. – 2014. – № 2. – С. 145.
2. Овезов А.М., Лобов М.А., Пантелеева М.В., Луговой А.В., Мятчин П.С., Гуськов И.Е. Коррекция ранних когнитивных нарушений у детей школьного возраста, оперированных в условиях тотальной внутривенной анестезии // Анестезиология и реаниматология. – 2012. – № 3. – С. 1–4.
3. Усенко Л.В., Ризк Шади Ейд, Криштафор А.А., Канюка Г.С., Кущ И.П. Профилактика и коррекция послеоперационных когнитивных дисфункций у больных пожилого возраста: методические рекомендации. – Днепропетровск, 2008.
4. Шарипов Р.А., Челпанов П.Н. Ранние послеоперационные когнитивные дисфункции при расширенных реконструктивно-пластических операциях, проводимых в условиях длительной комбинированной многокомпонентной анестезии // Практическая медицина. – 2014. – № 2(78). – Р. 115–118.
5. Шнайдер Н.А. Постоперационная когнитивная дисфункция // Невролог. – 2005. – № 10(4). – Р. 37–43.
6. Ballard C., Jones E., Gauge N., et al. Optimised anaesthesia to reduce post operative cognitive decline (POCD) in older patients undergo-ing elective surgery, a randomised controlled trial // PLoS One. – 2012. – № 7(6). – Р. e37410.
7. Barnes D.E., Yaffe K. Thq projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence // Lancet neurol. – 2011. – № 10(9). – Р. 819–828.
8. Bartus R.T., Dean R.L., Beer B., Lippa A.S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction // Science. – 1982. – № 217(4558). – Р. 408–414.
9. Berger M., Nadler J., Mathew J.P. Preventing delirium after cardiothoracic surgery provocative but preliminary evidence for bispectral index monitoring // Anesth Analg. – 2014. – № 118(4). – Р. 706–707.
10. Bilotta F., Doronzio A., Stazi E., et al. Postoperative cognitive dysfunc-tion: toward the Alzheimer’s disease pathomechanism hypothesis // J Alzheimers Dis. – 2010. – № 22(Suppl 3). – Р. 81–89.
11. Bryson G.L., Wyand A. Evidence-based clinical update: general anesthesia and the risk of delirium and postoperative cognitive dysfunction // Can J Anaesth. – 2006 Jul. – № 53(7). – Р. 669–77.
12. Canet J., Raeder J., Rasmussen L., et al; ISPOCD2 investigators. Cogni-tive dysfunction after minor surgery in the elderly // Acta Anaesthesiol Scand. – 2003. – № 47(10). – Р. 1204–1210.
13. Chan M.T., Cheng B.C., Lee T.M., Gin T.; CODA Trial Group. BIS-guided anesthesia decreases postoperative delirium and cognitive decline // J Neurosurg Anesthesiol. – 2013. – № 25(1). – Р. 33–42.
14. Chen C.W., Lin C.C., Chen K.B., Kuo Y.C., Li C.Y., Chung C.J. Increased risk of dementia in people with previous exposure to general anesthesia: a nationwide population-based case-control study // Alzheimers Dement. – 2014. – № 10(2). – Р. 196–204.
15. Chen P.L., Yang C.W., Tseng Y.K., et al. Risk of dementia after anaesthesia and surgery // Br J Psychiatry. – 2014. – № 204(3). – Р. 188–193.
16. Cibelli M., Fidalgo A.R., Terrando N., et al. Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction // Ann Neurol. – 2010. – № 68(3). – Р. 360–368.
17. Dong Y., Zhang G., Zhang B., et al. The common inhalational anesthetic sevoflurane induces apoptosis and increases beta-amyloid protein levels // Arch Neurol. – 2009. – № 66(5). – Р. 620–631.
18. Dyer C.B., Ashton C.M., Teasdale T.A. Postoperative delirium: a review of 80 primary data-collection studies // Arch Intern Med. – 1995. – № 155(5). – Р. 461–465.
19. Funder K.S., Steinmetz J., Rasmussen L.S. Methodological issues of postoperative cognitive dysfunction research // Semin Cardiothorac Vasc Anesth. – 2010. – № 14(2). – Р. 119–122.
20. Huang L., Yang G. Repeated Exposure to Ketamine-Xylazine during Early Development Impairs Motor Learning-dependent Dendritic Spine Plasticity in Adulthood // Anesthesiology. – 2015 Jan 8. [Epub ahead of print].
21. Jack C.R. Jr, Knopman D.S., Jagust W.J., et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade // Lancet Neurol. – 2010. – № 9(1). – Р. 119–128.
22. Johnson T., Monk T., Rasmussen L.S., et al; ISPOCD2 Investigators. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients // Anesthesiology. – 2002. – № 96(6). – Р. 1351–1357.
23. Lundström M., Edlund A., Bucht G., Karlsson S., Gustafson Y. Dementia after delirium in patients with femoral neck fractures // J Am Geriatr Soc. – 2003. – № 51(7). – Р. 1002–1006.
24. Krogseth M., Wyller T.B., Engedal K., Juliebø V. Delirium is an impor-tant predictor of incident dementia among elderly hip fracture patients // Dement Geriatr Cogn Disord. – 2011. – № 31(1). – Р. 63–70.
25. Kudoh A., Ishihara H., Matsuki A. Response to surgical stress in elderly patients and Alzheimer’s disease // Can J Anesth. – 1999. – № 46(3). – Р. 247–252.
26. Lee T.A., Wolozin B., Weiss K.B., Bednar M.M. Assessment of the emergence of Alzheimer’s disease following coronary artery bypass graft surgery or percutaneous transluminal coronary angioplasty // J Alzheimers Dis. – 2005. – № 7(4). – Р. 319–324.
27. Liu Y., Pan N., Ma Y., et al. Inhaled sevoflurane may promote progres-sion of amnestic mild cognitive impairment: a prospective, randomized parallel-group study // Am J Med Sci. – 2013. – № 345(5). – Р. 355–360.
28. Ma J., Shen B., Stewart L.S., Herrick I.A., Leung L.S. The septohip-pocampal system participates in general anesthesia // J Neurosci. – 2002. – № 22(2). – Р. RC200.
29. Mason S.E., Noel-Storr A., Ritchie C.W. The impact of general and regional anesthesia on the incidence of post-operative cognitive dys-function and post-operative delirium: a systematic review with meta-analysis // J Alzheimers Dis. – 2010. – № 22. – Р. 67–79.
30. Moller J.T., Cluitmans P., Rasmussen L.S., et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investi-gators // International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet. – 1998. – № 351(9106). – Р. 857–861.
31. Monk T.G., Weldon B.C., Garvan C.W., et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery. Anesthesiology. – 2008. – № 108(1). – Р. 18–30.
32. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., et al; Neurological Outcome Research Group and the Cardiothoracic Anesthesiology Research Endeavors Investigators. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary artery bypass surgery // N Engl J Med. – 2001. – № 344(6). – Р. 395–402.
33. Palotás A., Reis H.J., Bogáts G., et al. Coronary artery bypass surgery provokes Alzheimer’s disease-like changes in the cerebrospinal fluid // J Alzheimers Dis. – 2010. – № 21(4). – Р. 1153–1164.
34. Perucho J., Rubio I., Casarejos M.J., et al. Anesthesia with isoflurane increases amyloid pathology in mice models of Alzheimer’s disease // J Alzheimers Dis. – 2010. – № 19(4). – Р. 1245–1257.
35. Radtke F., Franck M., Lendner J., Krüger S., Wernecke K., Spies C. Monitoring depth of anaesthesia in a randomized trial decreases the rate of postoperative delirium but not postoperative cognitive dysfunction // Br J Anaesth. – 2013. – № 110(Suppl 1). – Р. i98–i105.
36. Rasmussen L., Johnson T., Kuipers H.M., et al; ISPOCD2 (International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction) Investigators. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients // Acta Anaesthesiol Scand. – 2003. – № 47(3). – Р. 260–266.
37. Rörtgen D., Kloos J., Fries M., et al. Comparison of early cognitive function and recovery after desflurane or sevoflurane anaesthesia in the elderly: a double-blinded randomized controlled trial // Br J Anaesth. – 2010. – № 104(2). – Р. 167–174.
38. Seitz D.P., Shah P.S., Herrmann N., Beyene J., Siddiqui N. Exposure to general anesthesia and risk of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis // BMC Geriatr. – 2011 Dec. – № 14. – Р. 11:83.
39. Slikker W.Jr., Zou X., Hotchkiss C.E., et al. Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey // Toxicol Sci. – 2007. – № 98(1). – Р. 145–158.
40. Slor C.J., de Jonghe J.F., Vreeswijk R., et al. Anesthesia and postoperative delirium in older adults undergoing hip surgery // J Am Geriatr Soc. – 2011. – № 59(7). – Р. 1313–1319.
41. Sprung J., Jankowski C.J., Roberts R.O., et al. Anesthesia and incident dementia: a population-based, nested, case-control study // Mayo Clin Proc. – 2013. – № 88(6). – Р. 552–561.
42. Steinmetz J., Siersma V., Kessing L.V., Rasmussen L.S.; ISPOCD Group. Is postoperative cognitive dysfunction a risk factor for dementia? A cohort follow-up study // Br J Anaesth. – 2013. – № 110(Suppl 1). – Р. i92–i97.
43. Tang J.X., Baranov D., Hammond M., Shaw L.M., Eckenhoff M.F., Eckenhoff R.G. Human Alzheimer and inflammation biomarkers after anesthesia and surgery // Anesthesiology. – 2011. – № 115(4). – Р. 727–732.
44. Tang N., Ou C., Liu Y., Zuo Y., Bai Y. Effect of inhalational anaesthetic on postoperative cognitive dysfunction following radical rectal resection in elderly patients with mild cognitive impairment // J Int Med Res. – 2014 Dec. – № 42(6). – Р. 1252–61.
45. Terrando N., Eriksson L.I., Kyu Ryu J., et al. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline // Ann Neurol. – 2011. – № 70(6). – Р. 986–995.
46. Xie Z., Dong Y., Maeda U., et al. The common inhalation anesthetic isoflurane induces apoptosis and increases amyloid beta protein levels // Anesthesiology. – 2006. – № 104(5). – Р. 988–994.
47. Van Dijk D., Keizer A., Diephuis J.C., Durand C., Vos L.J., Hijman R. Neurocognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery: a systematic review // J Thorac Cardiovasc Surg. – 2000. – № 120(4). – Р. 632–639.
48. Vanderweyde T., Bednar M.M., Forman S.A., Wolozin B. Iatrogenic risk factors for Alzheimer’s disease: surgery and anesthesia // J Alzheimers Dis. – 2010. – № 22(Suppl 3). – Р. 91–104.
49. Whittington R.A., Virág L, Marcouiller F, et al. Propofol directly increases tau phosphorylation // PLoS One. – 2011. – № 6(1). – Р. e16648.
50. Wu C.L., Hsu W., Richman J.M., Raja S.N. Postoperative cognitive function as an outcome of regional anesthesia and analgesia // Reg Anesth Pain Med. – 2004 May-Jun. – № 29(3). – Р. 257–68.

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, на течение которого в определенной степени влияют немодифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска. Основным немодифицируемым фактором риска является возраст: частота БА значительно увеличивается по мере старения. К потенциально модифицируемым факторам риска относят те, на которые возможно оказать влияние. Доказано, что своевременное устранение таких факторов позволяет в значительной степени снизить распространенность БА [7]. Воздействие ряда препаратов, применяющихся при анестезии, относят к числу потенциально модифицируемых факторов риска.

Более 30 % всех оперативных вмешательств выполняются у лиц пожилого возраста, причем многие из них требуют длительной анестезии. В связи с этим особенно актуальным становится вопрос о возможной связи того или иного анестетика или вида интраоперационного обезболивания и риска ускоренного развития БА у лиц старше 65 лет.

Механизмы влияния анестетиков на когнитивные функции

Предполагается, что существует несколько патогенетических механизмов, которые потенциально способствуют развитию или прогрессированию БА при воздействии анестезии [10]. Известно, что патофизиология БА связана с агрегацией бета-амилоида (Аβ) и гиперфосфолирированием тау-протеина, а в патогенезе деменции при БА важную роль играет дефицит холинергических медиаторов [8, 21]. Результаты исследований in vitro и на животных продемонстрировали, что ингаляционные анестетики севофлюран и изофлюран могут вызывать апоптоз нейронов за счет активации каспаз и агрегации бета-амилоидных пептидов [17; 46]. У мышей, подвергавшихся воздействию изофлюрана, отмечались нарушение поведения и повышенная смертность [34]. Воздействие внутривенного анестетика пропофола приводило к усилению фосфорилирования тау-протеина в гиппокампе мышей [49].

Кроме того, общая анестезия может нарушать центральную холинергическую трансмиссию, воздействуя на мускариновые и никотиновые рецепторы в головном мозге. Снижение ацетилхолиновой нейротрансмиссии позволяет реализовать такие ключевые эффекты общей анестезии, как анальгезия, амнезия, неподвижность и засыпание пациента [28]. Некоторые анестетики (например, кетамин) блокируют N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы, приводя к снижению высвобождения глутамата и уменьшению процессов возбуждения в головном мозге [39]. Однако длительное воздействие кетамина на NMDA рецепторы может привести к их дизрегуляции и при отмене препарата – к эксайтотоксичности и апоптозу в результате увеличения поступления кальция в нейроны [39].

В опытах на мышах был продемонстрирован еще один возможный механизм воздействия анестетиков на когнитивные функции – нарушение процессов нейропластичности (в частности, структурной пластичности синапсов) [20].

Само по себе большое хирургическое вмешательство, возможно, также представляет определенную угрозу для когнитивных функций. Эксперименты на мышах продемонстрировали развитие у них после операции когнитивных расстройств, ассоциированных с микроглиозом, продукцией бета-амилоида и гиперфосфолирированием тау-протеина в гиппокампе [45]. Возможно, причиной этих явлений служит нейровоспаление, поскольку после операции у мышей наблюдалась продукция фактора некроза опухоли α (TNF α), повреждение гематоэнцефалического барьера и инфильтрация паренхимы мозга воспалительными макрофагами, особенно в области гиппокампа [45]. Уровни провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 у мышей, подвергнутых операции, также оказались достоверно выше, чем у мышей, получавших только анестезию, без хирургического вмешательства. Таким образом, операция может сопровождаться развитием нейровоспаления и представлять собой потенциальную угрозу когнитивным функциям [16]. В то же время представленные выше данные получены лишь в исследованиях на животных, в какой степени их можно экстраполировать на людей, остается неясным.

Варианты послеоперационных когнитивных нарушений

Хорошо известно, что послеоперационный период достаточно часто сопровождается развитием послеоперационного делирия или послеоперационной когнитивной дисфункцией [5]. Природа этих явлений, как полагают, мультимодальная, в основе могут лежать такие патогенетические факторы, как прямое влияние анестетиков, нарушения в системе холинергической и ГАМК-эргической трансмиссии, электролитные расстройства, повреждающее действие как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (снижение мозгового кровотока, его перераспределение) гипоксии [2; 3; 4].

Послеоперационным делирием (ПОД) называют остро развившееся нарушение когнитивных функций, возникающее в послеоперационном периоде и проявляющееся изменениями уровня внимания и сознания [18]. Частота развития ПОД, по данным мета-анализа 18 исследований, варьирует от 11 до 45 % [11]. К факторам риска ПОД относится также преморбидное нарушение когнитивных функций [9; 13; 29; 35; 40]. Риск развития делирия повышается с увеличением возраста пациента и глубины наркоза. В то же время преимущества регионарной анестезии перед общим наркозом в отношении риска развития ПОД, в том числе и у пациентов с преморбидным когнитивным дефицитом, не доказаны [29; 40]. Как показало пятилетнее наблюдение за больными, оперированными на тазобедренном суставе и не имевшими до операции когнитивных расстройств, развитие у них ПОД было сопряжено с более высоким риском дальнейшего развития деменции [23]. Этот факт был подтвержден и в исследовании, в котором пациенты наблюдались 6 месяцев после операции по поводу перелома шейки бедренной кости [24].

Послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПКД) называют более стойкие расстройства памяти, внимания и исполнительных функций, развивающиеся вслед за хирургическим вмешательством и подтвержденные данными нейропсихологического тестирования. Эти расстройства чаще бывают кратковременными, но в ряде случаев могут сохраняться на протяжении длительного времени и иметь исход в стойкий когнитивный дефицит, возможно ассоциированный с БА [36]. Данные о частоте развития ПКД значительно варьируют из-за отсутствия общепринятых представлений о том, какую степень снижения когнитивных функций следует считать ПКД. Кроме того, во многих исследованиях не было групп контроля. Согласно данным метаанализа, частота развития ПКД может составлять от 15 до 25 % [11]. В крупном проспективном исследовании пациентов, перенесших операцию коронарного шунтирования, ПКД к моменту выписки наблюдалась у 53 % больных, через 6 недель – у 36 %, через 6 месяцев – у 24 % [32]. По данным системного обзора, через 2 месяца после коронарного шунтирования ПКД выявлялась в 22,6 % случаев [47]. Распространенность ПКД после некардиологических вмешательств была изучена в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction (ISPOCD), проведенном в 2 этапа: в 1994–1998 (ISPOCD1) и 1998–2000 (ISPOCD2) годах. Анализировались случаи рутинных оперативных вмешательств, выполненных в условиях общей анестезии, исключая кардиохирургические операции и операции на головном мозге. По результатам ISPOCD1, частота ПКД через 1 неделю и через 3 месяца составляла 25,8 и 9,9 %, тогда как в группе неоперированных пациентов эти показатели были равны 3,4 и 2,8 % соответственно [30]. Согласно данным ISPOCD2, частота ранней ПКД после некардиохирургических операций под общей анестезией у пациентов среднего возраста (40–60 лет) составила 19,2 % случаев, у пожилых лиц 21,4 %. На протяжении последующих 1–2 лет ПКД сохранялась у 10,4 % пациентов, по истечении 2 лет – у 1–2 % [5].

На риск развития ПКД, вероятно, влияют индивидуальные особенности пациента, длительность и особенности анестезии, характер операции [1]. К индивидуальным факторам риска развития ПКД относят пожилой возраст, наличие в анамнезе цереброваскулярных заболеваний, низкий уровень образования [31]. Значительно увеличивает риск развития ПКД наличие у пациента преморбидных когнитивных расстройств. Так, у пожилых пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений на 7 день после операции резекции прямой кишки значительное ухудшение когнитивных функций при анестезии пропофолом наступало приблизительно в одной трети случаев – 29,7 %, при анестезии севофлюраном – в 33,3 % [44]. Общая анестезия, согласно результатам мета-анализа, сопряжена с более высоким риском ПКД в сравнении с регионарной анестезий [29]. Хотя более ранний мета-анализ, проведенный в 2004 г. и включавший 24 исследования (19 рандомизированных и 4 наблюдательных), не подтвердил преимуществ регионарной анестезии над общей [50].

Согласно результатам двойного слепого рандомизированного исследования 80 больных в возрасте 65–75 лет, изучавшего воздействие десфлюрана в сравнении с севофлюраном, характер ингаляционного анестетика не влиял на частоту развития ПКД [37]. В то же время контроль над глубиной анестезии и насыщением церебральной крови кислородом, возможно, снизит частоту развития ПКД [6, 13], хотя этот факт подтверждают не все исследователи [35].

Характер операции также влияет на риск развития ПКД, поскольку оперативное вмешательство может сопровождаться нарушением перфузии и ауторегуляции в головном мозге, вызывая ишемию или отек. Особо высокий риск типичен для определенных типов операций – офтальмологических, абдоминальных, урогенитальных, а также операциях на сердце и крупных сосудах [15]. При этом не ясно, сами ли эти операции ассоциируются с более выраженным ухудшением мозговой перфузии и ауторегуляции либо показания к ним уже обозначат прямой риск для когнитивных функций.

Разнонаправленные результаты, получаемые в исследованиях, во многом объясняются не только различными контингентами пациентов, но и методологическими ограничениями подобных работ. К числу таких ограничений относятся: отсутствие диагностических критериев ПКД, сроки послеоперационного тестирования, чувствительность используемых тестов, наличие эффекта «пола» и «потолка» шкал для оценки когнитивных функций, а также эффекта «обучения» при применении одних и тех же тестов в динамике у одного и того же пациента [19]. Кроме того, крайне сложно отличить влияние самого хирургического вмешательства от влияния анестезии на состояние когнитивных функций, так как сама по себе операция является для пожилого человека и для пациента с когнитивными нарушениями сильнейшим стрессом, вызывая значительно более выраженную церебральную дисфункцию в сравнении с лицами молодого возраста и лицами, не имеющими преморбидных когнитивных расстройств [25].

Клинические исследования риска развития деменции и БА после анестезии

Характер когнитивных нарушений при ПКД и БА одинаков и проявляется в преимущественном поражении памяти, внимания и исполнительных функций. Кроме того, и при ПКД, и при БА важнейшим фактором риска является возраст пациента. Однако до сих пор остается неясным, имеется ли связь между развитием ПКД и последующим развитием деменции, в том числе БА. Этой теме посвящен ряд публикаций, отражающих преимущественно результаты ретроспективных исследований и мета-анализов.

В 2013 г. был опубликован отчет о результатах анализа, проведенного рабочей группой в рамках уже упоминавшихся выше исследований ISPOCD [42]. Были проанализированы сведения о 686 пациентах, принимавших участие в исследованиях ISPOCD1 и ISPOCD2 [12; 22; 30; 36], средний срок наблюдения составил 11,1 лет. Достоверной связи между частотой развития деменции и наличием ПКД у этих больных на 1 неделе после операции и 3 месяца спустя обнаружено не было.

Ретроспективное популяционное исследование «случай-контроль», проведенное по материалам регистра больных с БА клиники Мейо и эпидемиологических данных клиники Рочестер (США) и проанализировавшее 877 случаев деменции в сопоставлении с аналогичной группой контроля, также не выявило связи между числом проведенных общих анестезий пациентам старше 45 лет и частотой развития деменции [41].

В 2011 г. были опубликованы результаты мета-анализа, включившего результаты 15 исследований «случай-контроль», в которых оценивалась связь между общей анестезией и развитием БА [38]. К группе пациентов, подвергавшихся воздействию общей анестезии (1752 случая), были отнесены больные, которые хотя бы раз в жизни перенесли операцию под общим наркозом, а контрольную группу (5261 случай) составили пациенты, оперированные под регионарной анестезией либо вообще не имевшие в анамнезе операций. Конечной точкой являлась установленная БА, вне зависимости от степени тяжести. Достоверной связи между общей анестезией и развитием БА получено не было (отношение рисков = 1,05, р = 0,43). Был также проведен сравнительный анализ влияния общей и регионарной анестезии, а также оценка кумулятивного эффекта общих анестезий и хирургических вмешательств на протяжении всей жизни. Достоверных различий между эффектами общей и регионарной анестезии выявлено не было; не было обнаружено также достоверной связи между кумулятивным эффектом общих наркозов и развитием БА [38].

В то же время есть и противоположные данные, демонстрирующие наличие связи между анестезией и повышенным риском развития деменции либо БА. Так, в Тайване было проведено крупное исследование, которое включило 5345 пациентов в возрасте 50 лет и старше с вновь установленным диагнозом «деменция» и 21380 лиц без деменции (группа контроля). Было показано, что пациенты с деменцией достоверно чаще имели в анамнезе операции с применением общей анестезии в сравнении с лицами контрольной группы. Применение всех видов общей анестезии ассоциировалось с достоверно более высоким дозозависимым риском развития деменции в сравнении с вариантом общей седации [14].

В ретроспективном исследовании, проведенном T. Lee и коллегами, было выявлено, что у лиц старше 55 лет, оперированных на коронарных артериях под общим наркозом, риск развития БА на протяжении последующих 5 лет был в 1,7 раз выше, чем у пациентов аналогичного возраста, которым выполнялась поверхностная седация [26].

Еще одно ретроспективное когортное исследование, проведенное также в Тайване, использовало данные национальной базы страховых случаев и включало 24901 пациента в возрасте 50 лет и старше, перенесших анестезию, и 110972 больных, не подвергавшихся анестезии (контрольная группа) [15]. Для того чтобы не путать деменцию и ПКД, регистрировались лишь те случаи деменции, первые проявления которой появились не ранее чем через 3 месяца после анестезии. На протяжении 3–7-летнего периода наблюдения риск развития деменции в группе лиц, получавших наркоз, оказался достоверно выше, чем в контрольной группе (отношение рисков составило 1,99).

Проспективные клинические исследования, анализирующие связь анестезии и деменции, представлены в литературе лишь единичными описаниями. Так, Y. Liu и коллеги опубликовали данные о проводимом ими проспективном рандомизированном исследовании в параллельных группах, целью которого является оценка влияния анестезии на прогрессирование умеренных когнитивных нарушений амнестического типа [27]. В основную группу включено 180 пациентов с диагнозом «умеренное когнитивное нарушение» и доминированием в клинической картине мнестических расстройств, которым выполнялась операция на поясничном отделе позвоночника. Пациенты были рандомизированы в три подгруппы в зависимости от вида анестезии и использованного анестетика (севофлюран, пропофол, эпидуральная анестезия лидокаином), у всех больных перед операцией проводили нейропсихологическое тестирование и исследовали уровни Аβ пептидов, общего и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Группу контроля составили 60 пациентов с аналогичным клиническим диагнозом, не подвергавшихся хирургическому вмешательству и анестезии. Спустя 2 года наблюдения между основной и контрольной группой в целом, не наблюдалось различий по числу больных с развившейся БА. Однако в подгруппе пациентов, получивших анестезию севофлюраном, скорость прогрессирования когнитивных нарушений и число случаев впервые диагностированной БА оказались достоверно выше, чем в других двух подгруппах. Авторы делают заключение, что анестезия севофлюраном ускоряет темп когнитивного снижения, однако для более обоснованных выводов требуются большие размеры выборки и более длительный срок наблюдения [27].

Актуальным является вопрос о том, какая анестезия (региональная, общая) является более безопасной в плане риска развития деменции. По аналогии с данными о ПКД, можно было бы ожидать, что более безопасна общая анестезия [29]. Однако данные литературы опровергают это положение. Так, в исследовании P.L. Chen и соавторов пациенты, получавшие регионарное обезболивание, имели более высокий риск развития деменции в сравнении с получавшими общую анестезию (р < 0,001) [15]. Такое парадоксальное, на первый взгляд, преимущество общей анестезии над региональной не подтверждено в работе T. Vanderweyde с соавторами: в группе больных, оперированных по поводу грыж или патологии предстательной железы, частота последующего развития БА не зависела от вида анестезии и длительности операции (скорректированное отношение рисков для общей анестезии составило 0,65) [48]. Следует отметить, что глубина седации во время операции у больных из группы регионарного обезболивания в приведенном выше исследовании не учитывалась.

Биомаркеры БА и анестезия

Для обнаружения причинно-следственной связи между анестезией и развитием клинически очевидной БА необходимы продолжительные по времени исследования. При отсутствии таких исследований имеется возможность оценивать влияние анестезии на биохимические и нейровизуализационные биомаркеры этого заболевания. К числу таких биомаркеров относятся уровни бета-амилоида и общего либо фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Было показано, что у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства, происходит изменение уровней указанных биомаркеров. Так, А. Palotás и соавторы, исследовав ЦСЖ 14 больных, не имевших деменции и перенесших операцию на коронарных сосудах, выявили значительное повышение уровней Аβ и тау-протеина через неделю после операции. Через 6 месяцев содержание бета-амилоида возвратилось к предоперационному уровню, тогда как повышение тау-протеина сохранялось [33]. J.X. Tang и соавторы изучили содержание в ЦСЖ пептидов бета-амилоида, общего и фосфорилированного тау-протеина до и после операции у 11 пациентов, которым общая анестезия проводилась пропофолом, ремифентанилом, либо ингаляционным анестетиком севофлюраном. Через 6 и 24 часа после операции среднее содержание в Аβ не менялось, однако уровень общего тау-протеина значительно увеличивался [43]. Изменение биомаркеров БА может косвенно указывать на повышение риска развития БА в связи с хирургическим вмешательством и анестезией. Однако результаты представленных выше исследований следует интерпретировать с осторожностью ввиду малого числа наблюдений и отсутствия данных о корреляции между изменениями биомаркеров и когнитивным дефицитом у обследованных больных.

Заключение

Исследования in vitro и на животных указывают на то, что хирургические вмешательства и общая анестезия могут ускорять патофизиологические процессы, типичные для БА. Однако данные клинической практики остаются противоречивыми. Несмотря на высокую частоту возникновения послеоперационных когнитивных дисфункций и делирия, в особенности у лиц пожилого возраста, вопрос о том, насколько анестезия провоцирует либо ускоряет развитие БА, остается открытым. Необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с соблюдением следующих условий: достаточные объемы выборок, наличие групп контроля, предоперационная оценка когнитивных функций с использованием стандартизированных нейропсихологических тестов, исследование биомаркеров БА, длительный период наблюдения.


Библиографическая ссылка

Белова А.Н., Прусакова Ж.Б., Загреков В.И., Ежевская А.А. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА И АНЕСТЕЗИЯ // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 8. – С. 7-13;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35499 (дата обращения: 25.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074