Одним из наиболее эффективных направлений развития фармацевтической науки является поиск новых рядов биологически активных соединений (БАС) [1]. В первую очередь к таким группам БАС относятся многоядерные, конденсированные гетероциклические системы. В этом плане неослабевающий интерес вызывают различные производные оксопиримидина, содержащие аннелированные гетероциклы, так как среди соединений данного ряда обнаружено значительное количество высокоэффективных биологически активных веществ [2].
Синтез близких по структуре конденсированных бензтиенопиримидин-4-онов, во многом обусловил развитие комбинаторной химии этих гетероциклических систем. Исходя из этого функционально замещенные производные бензтиенопиримидин-4-онов являются весьма перспективными веществами для создания субстанций лекарственных препаратов [3]. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в этой группе соединений подтверждается многочисленными патентами. Например, в патенте Юохитоми Фармасьютиклз (Япония) описаны структуры, обладающие анксиолитическими и противовоспалительными свойствами, Митсубиси Индастри (Япония) – вещества, действующие на сердечно-сосудистую систему, Аббот Лабораториез (США) адренергические антагонисты. Зонтичный патент фирмы Зольвай Фармасьютиклз (Голандия) содержит 151 полученное соединение, обладающее способностью ингибировать фермент 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD). По мнению авторов, наиболее предпочтительно ингибирование фермента 17β-HSD типа 1, 2 или 3, что позволяет использовать эти соединения для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, для создания противоопухолевых и противовоспалительных средств.
Исходя из этого поиск новых БАС среди близких по строению к бензтиенопиримидинам, содержащих циклический насыщенный фрагмент представляется перспективными. Такой группой веществ являются производные 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она [4].
С целью выявления препаративных особенностей протекания реакции синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-онов были рассчитаны термодинамические характеристики исходных веществ и продуктов реакций, а также суммарные энергии Гиббса (рис. 1).
Рис. 1. Исследуемые процессы образования производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-он
Цель исследования
Целью данного исследования являлось квантово-химическое изучение реакции получения 2-фенильных производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она циклоконденсацией 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида с замещенными ароматическими альдегидами.
Материалы и методы исследования
Расчет термодинамических характеристик исследуемых веществ был осуществлен с применением теории функционала плотности (ТФП) [5] в программном пакете Gaussian 16. Оптимизация геометрии пространственных структур, колебательный анализ и расчет термодинамических характеристик изучаемых соединений осуществлялся методом ТФП с использованием функционалов B3LYP [5–7] и PBE [8] с обобщенным градиентным приближением (GGA) [8] с диффузным базисом 6-311++g(2d,2p) [9, 10]. Пространственные структуры исходных веществ и продуктов реакций приведены на рис. 2.
Рис. 2. Оптимизированная геометрия исследуемых структур
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам проведенного колебательного анализа структур с использованием программы Gaussian 16 были вычислены термодинамические характеристики изучаемых взаимодействий. Результаты расчетов энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исходных веществ и продуктов реакций методом ТФП PBE/6-311++G** приведены в табл. 1.
Таблица 1
Энтальпия, энергия Гиббса и энтропия исходных соединений и продуктов реакций (PBE/6-311++G**)
|
Шифр вещества |
Сумма электронных и термальных энтальпий, а.е. |
Сумма электронных и термальных свободных энергий, а.е. |
Энтропия, кал/(моль*К) |
|
Исходные вещества |
|||
|
I |
– 932,272 |
– 932,323 |
109,098 |
|
IIa |
– 478,897 |
– 478,946 |
103,536 |
|
IIIa |
– 534,711 |
– 534,758 |
98,634 |
|
IVa |
– 534,707 |
– 534,754 |
98,83 |
|
Va |
– 534,712 |
– 534,759 |
98,539 |
|
VIa |
– 420,308 |
– 420,349 |
86,081 |
|
Продукты |
|||
|
IIb |
– 1333,67 |
– 1333,75 |
154,632 |
|
IIIb |
– 1389,49 |
– 1389,56 |
148,85 |
|
IVb |
– 1389,49 |
– 1389,56 |
147,402 |
|
Vb |
– 1389,48 |
– 1389,55 |
148,634 |
|
VIb |
– 1275,09 |
– 1275,15 |
135,289 |
|
H2O |
– 76,3514 |
– 76,3728 |
45,138 |
|
2H |
– 1,15302 |
– 1,16783 |
31,175 |
Таблица 2
Изменение энтальпии, энергии Гиббса и энтропии в ходе реакции (PBE/6-311++G**)
|
Реакция |
Энтальпия реакции, ккал/моль |
Свободная энергия Гиббса реакции, ккал/моль |
Изменение энтропии в ходе реакции, кал/(моль*K) |
|
I + IIa>IIb + H2O + 2H |
– 5,7 |
– 11,2 |
18,3 |
|
I + IIIa>IIIb + H2O + 2H |
– 6,3 |
– 11,5 |
17,4 |
|
I + IVa>IVb + H2O + 2H |
– 9,0 |
– 13,7 |
15,8 |
|
I + Va>Vb + H2O + 2H |
– 2,0 |
– 7,2 |
17,3 |
|
I + VIa>VIb + H2O + 2H |
– 8,7 |
– 13,6 |
16,4 |
В табл. 2 приведены результаты расчета энтальпии, энтропии и суммарной энергии Гиббса исследуемых химических превращений.
Отрицательное изменение энергии Гиббса (табл. 2) свидетельствует о возможности самопроизвольного протекания исследуемых реакций. В ряду изомерных ванилинов наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для о-ванилина, а наименьшее для ванилина.
Аналогично осуществлен расчет энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых взаимодействий с использованием функционала B3LYP (табл. 3).
Таблица 3
Энтальпия, энергия Гиббса и энтропия исходных соединений и продуктов (B3LYP/6-311++G**)
|
Шифр вещества |
Сумма электронных и термальных энтальпий, а.е. |
Сумма электронных и термальных свободных энергий, а.е. |
Энтропия, кал/(моль*К) |
|
Исходные вещества |
|||
|
I |
– 479,501 |
– 479,55 |
103,374 |
|
IIa |
– 535,338 |
– 535,384 |
97,836 |
|
IIIa |
– 535,334 |
– 535,381 |
98,039 |
|
IVa |
– 535,338 |
– 535,385 |
97,773 |
|
Va |
– 420,803 |
– 420,844 |
85,14 |
|
VIa |
– 933,106 |
– 933,158 |
108,008 |
|
Продукты |
|||
|
IIb |
– 1335,01 |
– 1335,08 |
151,186 |
|
IIIb |
– 1390,85 |
– 1390,92 |
146,439 |
|
IVb |
– 1390,85 |
– 1390,92 |
145,397 |
|
Vb |
– 1390,84 |
– 1390,91 |
146,474 |
|
VIb |
– 1276,32 |
– 1276,38 |
133,452 |
|
H2O |
– 76,4369 |
– 76,4583 |
45,077 |
|
2H |
– 1,15302 |
– 1,18143 |
31,133 |
Таблица 4
Изменение энтальпии, энергии Гиббса и энтропии в ходе реакции (B3LYP/6-311++G**)
|
Реакция |
Энтальпия реакции, ккал/моль |
Свободная энергия Гиббса реакции, ккал/моль |
Изменение энтропии в ходе реакции, кал/(моль*K) |
|
I + IIa>IIb + H2O + 2H |
4,6 |
– 8,7 |
15,0 |
|
I + IIIa>IIIb + H2O + 2H |
4,1 |
– 9,4 |
15,8 |
|
I + IVa>IVb + H2O + 2H |
1,1 |
– 11,5 |
14,6 |
|
I + Va>Vb + H2O + 2H |
8,5 |
– 5,0 |
15,9 |
|
I + VIa>VIb + H2O + 2H |
– 0,5 |
– 13,9 |
15,5 |
В табл. 4 приведены энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых реакций, полученные на основе расчетов с применением функционала B3LYP и базисного набора 6-311++G**.
Наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для продукта циклоконденсации 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида (I) с о-ванилином (IVa), а наименьшее с ванилином (Va) при использовании обоих функционалов (PBE и B3LYP). Для большинства исследуемых взаимодействий величина изменения энтальпии в ходе реакции на 10 ккал/моль больше (менее негативна) при использовании функционала B3LYP в отличие от результатов, полученных с использованием функционала PBE. В случае изменения энергии Гиббса разница между данными полученными в двух функционалах составляет всего 2,5 ккал/моль.
Заключение
Полученные результаты термохимических расчетов циклоконденсации 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида с ароматическими альдегидами позволяют предположить квантово-химические характеристики этих превращений, что может быть использовано для оптимизации методов синтеза производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она.
Авторы выражают благодарность научному сотруднику Университета имени Фридриха – Александра в Эрлангене и Нюрнберге Дмитрию Игоревичу Шарапе за помощь в проведении квантово-химических расчетов.