Научный журнал

Успехи современного естествознания

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Глушко А.А. 1 Базганов А.Ю. 1 Гендугов Т.А. 1 Кодониди И.П. 1 Щербакова Л.И. 1 Бандура А.Ф. 1

---

1 Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Функционально замещенные производные бензтиенопиримидин-4-онов являются весьма перспективными веществами для создания субстанций лекарственных препаратов. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в этой группе соединений подтверждается многочисленными патентами, в которых описаны структуры веществ с противовоспалительной, антиадренергической, кардиотропной, нейротропной и другими видами биологической активности. Исходя из этого поиск новых биологически активных соединений среди близких по строению к бензтиенопиримидинам, содержащих циклический насыщенный фрагмент, так же представляется перспективным. Такой группой веществ являются производные 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она. Целью данного исследования являлось квантово-химическое изучение реакции получения 2-фенильных производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она циклоконденсацией 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида с замещенными ароматическими альдегидами. В ходе исследования осуществлено квантово-химическое изучение реакций синтеза производных тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она путем циклоконденсации 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида с ароматическими альдегидами. С целью выявления препаративных особенностей протекания реакции синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-онов были рассчитаны энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исходных веществ и продуктов реакций. Расчет термодинамических характеристик исходных веществ и продуктов реакций был проведен с применением теории функционала плотности (ТФП) в программном пакете Gaussian 16. Для оптимизации геометрии пространственных структур, колебательного анализа и расчета термодинамических характеристик использовался метод ТФП с использованием функционалов B3LYP и PBE с обобщенным градиентным приближением (GGA) с диффузным базисом 6-311++g(2d,2p). Отрицательное изменение энергии Гиббса свидетельствует о возможности самопроизвольного протекания исследуемых реакций. Полученные в ходе исследования результаты позволяют предположить термодинамические характеристики взаимодействий, которые могут использоваться для препаративного синтеза производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.

Статья в формате PDF

0 KB

тетрагидробензотиофен

производные 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она

циклоконденсация

ab initio

B3LYP

PBE

термодинамические характеристики

1. Doak B.C., Norton R.S., Scanlon M.J. The ways and means of fragment-based drug design // Pharmacology & Therapeutics. – 2016. – Vol. 167 – Р. 28–37.

2. Lewis R.A., Sirockin F. 3.09 – 2/3D Pharmacophore Definitions and Their Application // Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering Comprehensive Medicinal Chemistry III. – 2017. – Р. 189–220.

3. Fabrizio Micheli. 1,2,4-Triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: A Series of Potent and Selective Dopamine D3 Receptor Antagonist / Micheli Fabrizio [et al.] // J. Med. Chem. – 2007. – № 50. – Р. 5076–5089.

4. Keri R.S., Chand K., Budagumpi S., Balappa Somappa S., Patil S.A., Nagaraja B.M. An overview of benzo[b]thiophene-based medicinal chemistry // Eur. J. Med. Chem. – 2017. – Vol. 138. – Р. 1002–1033.

5. Jafar Rezania, Hadi Behzadi, Abbas Shockravi, Morteza Ehsani, Elahe Akbarzadeh. Synthesis and DFT calculations of some 2-aminothiazoles // Journal of Molecular Structure. – 2018. – Vol. 1157. – Р. 300–305.

6. Abkari A., Chaabane I., Guidara K. DFT (B3LYP/LanL2DZ and B3LYP/6311G+(d,p)) comparative vibrational spectroscopic analysis of organic–inorganic compound bis(4-acetylanilinium) tetrachlorocuprate(II) // Physica E: Low-dimensional Systems and Nanostructures. – 2016. – Vol. 81. – Р. 136–144.

7. Legler C.R., Brown N.R., Dunbar R.A., Harness M.D., Nguyen K., Oyewole O., Collier W.B. Scaled Quantum Mechanical scale factors for vibrational calculations using alternate polarized and augmented basis sets with the B3LYP density functional calculation model // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. – 2015. – Vol. 145. – Р. 15–24.

8. Perdew J.P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized gradient approximation made simple // Phys. Rev. Lett. – 1996. – Vol. 77. – № 18. – Р. 3865–3868.

9. Zariс M.M., Bugarski B., Kijevсanin M.L. Best methods for calculating interaction energies in 2-butene and butane systems // Computational and Theoretical Chemistry. – 2017. – Vol. 1117. – Р. 150–161.

10. McLean A.D., Chandler G.S., Contracted Gaussian basis sets for molecular calculations. I. Second row atoms, Z=11–18 // J. Chem. Phys. – 1980. – Vol. 72. –Р. 5639.

Одним из наиболее эффективных направлений развития фармацевтической науки является поиск новых рядов биологически активных соединений (БАС) [1]. В первую очередь к таким группам БАС относятся многоядерные, конденсированные гетероциклические системы. В этом плане неослабевающий интерес вызывают различные производные оксопиримидина, содержащие аннелированные гетероциклы, так как среди соединений данного ряда обнаружено значительное количество высокоэффективных биологически активных веществ [2].

Синтез близких по структуре конденсированных бензтиенопиримидин-4-онов, во многом обусловил развитие комбинаторной химии этих гетероциклических систем. Исходя из этого функционально замещенные производные бензтиенопиримидин-4-онов являются весьма перспективными веществами для создания субстанций лекарственных препаратов [3]. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в этой группе соединений подтверждается многочисленными патентами. Например, в патенте Юохитоми Фармасьютиклз (Япония) описаны структуры, обладающие анксиолитическими и противовоспалительными свойствами, Митсубиси Индастри (Япония) – вещества, действующие на сердечно-сосудистую систему, Аббот Лабораториез (США) адренергические антагонисты. Зонтичный патент фирмы Зольвай Фармасьютиклз (Голандия) содержит 151 полученное соединение, обладающее способностью ингибировать фермент 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD). По мнению авторов, наиболее предпочтительно ингибирование фермента 17β-HSD типа 1, 2 или 3, что позволяет использовать эти соединения для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, для создания противоопухолевых и противовоспалительных средств.

Исходя из этого поиск новых БАС среди близких по строению к бензтиенопиримидинам, содержащих циклический насыщенный фрагмент представляется перспективными. Такой группой веществ являются производные 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она [4].

С целью выявления препаративных особенностей протекания реакции синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-онов были рассчитаны термодинамические характеристики исходных веществ и продуктов реакций, а также суммарные энергии Гиббса (рис. 1).

Цель исследования

Целью данного исследования являлось квантово-химическое изучение реакции получения 2-фенильных производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она циклоконденсацией 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида с замещенными ароматическими альдегидами.

Материалы и методы исследования

Расчет термодинамических характеристик исследуемых веществ был осуществлен с применением теории функционала плотности (ТФП) [5] в программном пакете Gaussian 16. Оптимизация геометрии пространственных структур, колебательный анализ и расчет термодинамических характеристик изучаемых соединений осуществлялся методом ТФП с использованием функционалов B3LYP [5–7] и PBE [8] с обобщенным градиентным приближением (GGA) [8] с диффузным базисом 6-311++g(2d,2p) [9, 10]. Пространственные структуры исходных веществ и продуктов реакций приведены на рис. 2.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам проведенного колебательного анализа структур с использованием программы Gaussian 16 были вычислены термодинамические характеристики изучаемых взаимодействий. Результаты расчетов энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исходных веществ и продуктов реакций методом ТФП PBE/6-311++G** приведены в табл. 1.

В табл. 2 приведены результаты расчета энтальпии, энтропии и суммарной энергии Гиббса исследуемых химических превращений.

Отрицательное изменение энергии Гиббса (табл. 2) свидетельствует о возможности самопроизвольного протекания исследуемых реакций. В ряду изомерных ванилинов наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для о-ванилина, а наименьшее для ванилина.

Аналогично осуществлен расчет энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых взаимодействий с использованием функционала B3LYP (табл. 3).

Таблица 3

Энтальпия, энергия Гиббса и энтропия исходных соединений и продуктов (B3LYP/6-311++G**)

Таблица 4

Изменение энтальпии, энергии Гиббса и энтропии в ходе реакции (B3LYP/6-311++G**)

В табл. 4 приведены энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых реакций, полученные на основе расчетов с применением функционала B3LYP и базисного набора 6-311++G**.

Наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для продукта циклоконденсации 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида (I) с о-ванилином (IVa), а наименьшее с ванилином (Va) при использовании обоих функционалов (PBE и B3LYP). Для большинства исследуемых взаимодействий величина изменения энтальпии в ходе реакции на 10 ккал/моль больше (менее негативна) при использовании функционала B3LYP в отличие от результатов, полученных с использованием функционала PBE. В случае изменения энергии Гиббса разница между данными полученными в двух функционалах составляет всего 2,5 ккал/моль.

Заключение

Полученные результаты термохимических расчетов циклоконденсации 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида с ароматическими альдегидами позволяют предположить квантово-химические характеристики этих превращений, что может быть использовано для оптимизации методов синтеза производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она.

Авторы выражают благодарность научному сотруднику Университета имени Фридриха – Александра в Эрлангене и Нюрнберге Дмитрию Игоревичу Шарапе за помощь в проведении квантово-химических расчетов.

Библиографическая ссылка