Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

A THEORETICAL APPROACH TO THE SEARCH CONDITIONS OF SYNTHESIS OF 4-METHYL PHENYL(BENZYL)AMIDE N-BENZYL-5-BROMO (5-IODINE) ANTHRANILIC ACIDS ON THE BASIS OF THE CALCULATED THERMODYNAMIC PARAMETERS

Andryukov K.V. 1 Korkodinova L.M. 1
1 Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of health of the Russian Federation
The chemistry of organic synthesis uses a variety of approaches and methods associated with the improvement of synthesis techniques, both experimental and theoretical calculation of reactions, in order to increase the yield of target products. The theoretical approach allows to simulate the optimal conditions for the synthesis of substances, in particular, to modify the reaction technique, the temperature and the solvent. With the aim of finding optimal conditions for obtaining 4-methylphenyl(benzyl)amide, N-benzoyl-5-bromo(5-iodine)anthranilic acids performed quantum-chemical calculation by AB initio method Hartree – Fock in 3-21G basis of thermodynamic parameters: the equilibrium constants (Krawn.) and Gibbs energy activation of chemical reaction (∆Gr.) (kJ/mol). The transient state of the reaction was calculated using the IRC (Intrinsic Reaction Coordinate calculation) method by non – empirical Hartree-Fock method in the 3 – 21G basis with full optimization of the molecular geometry, resulting in two minima associated with the saddle point (maximum) – corresponding to the transient state. Modeling of the effect of solvents: ethanol, dimethylsulfoxide (DMSO), acetic acid and temperature changes were performed on the PCM model (Polarizable Continuum Model). The calculation of thermodynamic parameters of the studied compounds in the ethanol medium at 25 °C and 79 °C is performed. The effect of the reaction product yield, ethanol solvent replacement on the acetic acid: DMSO (1:1) mixture and quantum-chemical calculations at temperatures of 25, 100 and 120 °C were studied. As a result of the theoretical calculation, the optimal conditions for the amidation reaction in the system of solvents acetic acid: DMSO, the results of the calculations are confirmed by the experiment.
antranilic acid
quantum chemical calculations
thermodynamic parameters
1. Periyasamy Selvam. Synthesis, antiviral activity, and cytotoxicity of some novel 2–phenyl–3–di-substituted quinazolin–4(3H)–ones // International J. of Drug Design and Discovery. – 2010. – Vol 1. – № 2. – pp. 149–154.
2. Sintez i protivomikrobnaya aktivnost` zameshhyonny`x amidov i gidrazidov N-acil-5-bromantranilovy`x kislot / K.V. Andryukov [i dr.] // Ximiko-farmacevticheskij zhurnal – 2007. – T. 41, № 9. – pp. 29–31.
3. Maher Abd El-Aziz El-Hashash, Mohammad Emad Azab, Rasha Abd El-Aziz Faty. Synthesis, an-timicrobial and anti-inflammatory activity of some new benzoxazinone and quinazolinone candi-dates. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 2016. – Vol. 64. – No. 3. – pp. 263–271.
4. Buty`rskaya E.V. Komp`yuternaya ximiya: osnovy` teorii i rabota s programmami GAUSSIAN i GAUSSVIEW. – M.: Solon-Press, 2011. – 224 p.
5. Budanov V.V., Maksimov A.I. Ximicheskaya termodinamika: uchebnoe posobie / Pod red. O.I. Kojfmana. – 2-e izd., ispr. – SPb.: Izd-vo «Lan`», 2016. – 320 p.
6. A.s. 1786022 A1 SSSR. Sposob polucheniya 4-xloranilida 5-xlorantranilovoj kisloty` / Yu.S. Cizin, O.V. Shexter, N.L. Sergovskaya. – B.I. – 1993. – № 1. – pp. 6.

Современная химия органического синтеза использует множество подходов и способов, связанных с усовершенствованием методик синтеза с целью повышения выхода целевых продуктов. Одним из прогрессивных способов, позволяющих оценить влияние изменения условий реакции (температура, растворители и т.д.) на её протекание, является использование квантово-химических расчётов с учетом влияния растворителя и температуры. Экспериментальный подход очень длителен и требует больших материальных затрат, а теоретический – позволяет моделировать оптимальные условия синтеза веществ, в частности провести модификацию методики реакции, подбирая температуру и растворитель.

При получении амидов антраниловой кислоты одним из методов получения является магнезиламинный способ, где в качестве исходного соединения используют метиловый эфир антраниловой кислоты в присутствии этилмагниййодида при нагревании в эфире. К его недостаткам относятся длительность процесса и использование абсолютного эфира, являющегося пожароопасным растворителем.

Известно несколько способов получения амидов антраниловой кислоты, в частности путем взаимодействия изатового ангидрида с анилином. Авторами [1] показано, что максимальный выход анилида антраниловой кислоты получен при нагревании дибромизатового ангидрида с трёхкратным избытком анилина в ледяной уксусной кислоте при соотношении изатовый ангидрид – уксусная кислота 1:150 (рис. 1).

andr1.wmf

Рис. 1. Уравнение реакции амидирования изатового ангидрида анилином

andr2.wmf

Рис. 2. Уравнение реакции амидирования 6-бром-2-фурил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она метиламином

Уксусная кислота позволяет осуществить процесс в условиях кислотного катализа благодаря протонированию гетероатома кислорода в третьем положении изатового ангидрида. Использование полярного апротонного растворителя – диметилсульфоксида (ДМСО) увеличивает нуклеофильные свойства исходного амина и при сочетании с кислотным катализом приведет к увеличению выхода соответствующего амида.

Другой способ подразумевает получение замещенных амидов антраниловой кислоты на основе 2-замещенных 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов [2, 3], реакция амидирования протекает при взаимодействии алифатических аминов с 2-замещенными 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онами в среде 95 % этанола, например реакция амидирования 6-бром-2-фурил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она метиламином [2].

Цель работы заключается в теоретическом обосновании условий синтеза 4-метилфенил(бензил)амидов N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот с использованием квантово-химических расчётов (константы равновесия и энергии Гиббса активации реакции) с учетом влияния растворителя и изменения температурного режима на модели PCM (Polarizable Continuum Model) программой Gaussian 09.

4-Метилфенил(бензил)амиды N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот получены реакцией амидирования 6-бром(6-йод)-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов бензиламином и 4-метилфениламином (рис. 3).

andr3.tif

Рис. 3. Уравнение реакции амидирования, TS – переходное состояние

Материалы и методы исследования

Для поиска оптимальных условий синтеза 4-метилфенил(бензил)амидов N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот были проведены расчёты термодинамических параметров реакции амидирования: константы равновесия (Кравн.) и энергии Гиббса активации химической реакции (ΔGр.) (кДж/моль) (табл. 1). Квантово-химические параметры рассчитаны неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул, с использованием программы Gaussian 09. Эффект растворителя учитывали, проводя расчёты на модели PCM.

Таблица 1

Рассчитанные константа (Кравн.) равновесия и энергия Гиббса активации реакции (ΔGр.) по соединениям I и II

Соед.

t °C реакции

25

79

25

100

120

Растворитель

Этанол

Уксусная кислота + ДМСО (1:1)

I

Кравн.

402,23

2,60×10–9

1,98

2524,88

1,98×1022

ΔGр.

–14,86

–61,34

–1,70

–19,41

–158,00

II

Кравн.

–1,98×1015

–4,66×102

–1,28×1012

360,76

1,07×108

ΔGр.

+87,29

+17,98

+86,48

–39,69

–57,35

Расчёт переходного состояния (TS) реакции (рис. 3) проводили в рамках метода IRC (Intrinsic Reaction Coordinate calculation) неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул, с использованием программы Gaussian 09, получали два минимума, связанных седловой точкой (максимумом) – соответствует переходному состоянию [4].

Спектры 1Н ЯМР-соединений I–II записаны на спектрометре Mercury-300BB (рабочая частота прибора 300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. ИК-спектры соединений выполнены на спектрометре Specord M-80 в таблетках KBr. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

Энергию Гиббса активации реакции (ΔGр.) находили по разности энергий переходного состояния (ΔG (TS)) и реагентов (ΔG (реагентов)) по формуле [4]:

ΔGр. = ΔG (TS) – ΔG (реагентов). (1)

Расчёт константы равновесия (Кравн.) реакции проводили по формуле, найденной из уравнения изотермы Вант-Гоффа [5]:

ΔGр. = – R×T×ln Кравн. = – 8,31×T×2,303×lg Кравн.

В результате: lg Кравн. = – ΔGр. /19,15×T.

Кравн. = 10 lg К равн.. (2)

На протекание химической реакции оказывают влияние: изменение энергии Гиббса в ходе химической реакции (ΔGреакц) и константа равновесия химической реакции (Кравн.), если:

Кравн. = 1, то ΔGреакц = 0, и протекание реакции равновероятно в обе стороны.

Кравн. > 1, то ΔGреакц < 0, и реакция смещена в сторону образования продуктов.

Кравн. < 1, то ΔGреакц > 0, реакция протекает преимущественно в сторону образования реагентов, то есть преобладает обратная реакция.

Нами выполнен расчёт термодинамических параметров соединения I в среде этанола при 25 °С: Кравн. > 1 (402,23) и ΔGр. < 0 (–14,86 кДж/моль) (табл. 1) – реакция смещена в сторону образования продукта. Экспериментальный выход соединения I по методике 1 при этих условиях составил 46 % (табл. 2).

Таблица 2

Результаты модификации методики синтеза соединений I и II

Соед.

t °C реакции

25

79

25

100

120

Растворитель

Этанол

Уксусная кислота + ДМСО (1:1)

I

Выход, %

46

10

15

52

75

Т.пл. °C

139–141

139–141

139–141

139–141

139–141

II

Выход, %

30

80

Т.пл. °C

     

236–238

236–238

Методика 1 синтеза бензиламида-N-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (I). К раствору 0,81 г (0,0027 моль) 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл 95 %-ного этанола прибавляют раствор из 0,28 г (0,0027 моль) бензиламина в 3 мл 95 %-ного этанола при перемешивании. После выдерживания в течение 1 часа при 25 °С выпадает осадок, который отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 0,54 г (46 %), т.пл. = 139–141 °С.

ИК-спектр, νmax, см-1: 3410 (NHCO, CONH); 1675, 1640, 1605 (CONH, NHCO); 1580, 1540, 1510 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4,52 д (2H, CH2, J 5,7 Гц); 7,25 д (2H, ArH, J 8,4 Гц); 7,33 т (3H, ArH, J 9,9 Гц); 7.52 т (1H, ArH, J 3,9 Гц); 7,55 д (1H, ArH, J 4,5 Гц); 7.59 т (2H, ArH, J 4,5 Гц); 7,81 д (1H, ArH, J 2,7 Гц); 7,88 д (1H, ArH, J 1,8 Гц); 7,94 д (1H, ArH, J 7,2 Гц); 8,07 с (1H, ArH); 9,40 с (1H, CONH); 12,32 c (1H, NHCO). Найдено, %: C 61,35, 61,90; Н 3,89, 4,39; N 6,54, 7,04. Вычислено, %: С 61,63; Н 4,19; N 6,84.

Повышение температуры реакции в квантово-химических расчётах соединения I до 79 °С приводит к снижению термодинамических параметров: Кравн. > 1 (2,60×10-9) и ΔGр. < 0 (–61,34 кДж/моль), что приводит к снижению выхода соединения I в эксперименте до 10 %.

Для получения 4-метилфениламида N-бензоил-5-йодантраниловой кислоты (II) методика синтеза в этаноле не подходит, как при комнатной температуре (25 °C), так и при нагревании до 79 °C: Кравн. от –1,98×1015 до –4,66×102 < 1 и ΔGреакц в пределах +87,29 – +17,98 кДж/моль > 0 – реакция протекает преимущественно в сторону образования исходных реагентов, о чем свидетельствуют экспериментальные результаты, приведенные в табл. 2.

Авторами [6] проведен ряд экспериментальных исследований по подбору растворителей при синтезе 4-хлоранилида-5-хлорантраниловой кислоты: уксусная кислота, диметилсульфоксид (ДМСО) и использования смеси уксусная кислота: ДМСО (1:1) при температуре 100 °С. Наибольший выход продукта реакции наблюдался при использовании смеси растворителей уксусная кислота: ДМСО (1:1). Выход составил 87,7 %.

На основании анализа проведенных экспериментальных исследований авторам представлялось целесообразным изучить, как повлияет на выход продукта реакции замена растворителя этанола на смесь уксусная кислота: ДМСО (1:1).

Таким образом, чтобы синтезировать соединение II и провести модификацию методики синтеза, необходимо выполнить квантово-химические расчёты с использованием смеси растворителей: уксусная кислота: ДМСО (1:1), методом РСМ с учетом изменения температуры реакционной среды от 25 до 120 °C.

Моделируя условия, при температуре 25 °C, найдены термодинамические параметры по соединению I: Кравн. > 1 (+1,98) и ΔGр. < 0 (–1,70 кДж/моль) (табл. 1) – реакция смещена в сторону образования продукта реакции, что подтверждается экспериментальными данными, выход амида I составил 15 % (табл. 2).

Результаты расчёта соединения II показали смещение равновесия в сторону исходных веществ: Кравн. < 1 (–1,28×1012) и ΔGр. > 0 (+86,48 кДж/моль), реакция не протекает, что подтверждается экспериментальными данными, выход продукта составил 0 %.

Квантово-химические расчёты термодинамических параметров соединения I при температуре 100 °С привели к многократному увеличению константы равновесия в 1275 раз, и составила Кравн. = 2524,88, а энергия Гиббса реакции увеличивается от –1,70 до –19,41 кДж/моль. В эксперименте выход возрастает от 15 до 52 %.

Для модификации условий синтеза соединения II реакцию рассчитали при температуре 100 °С. При этом получено значение константы равновесия Кравн. > 1 (360,76), а также наблюдается переход от эндотермического эффекта к экзотермическому ΔGр. < 0 (–39,69 кДж/моль), реакция смещена в сторону образования продукта, экспериментальный выход составил 30 %.

При повышении температуры до 120 °С при расчётах в смеси уксусная кислота: ДМСО происходит многократное увеличение константы равновесия Кравн. > 1 (1,98×1022 и 1,07×108) и энергии Гиббса ΔGр. < 0 (–158,00 и –57,35).

По результатам проведенных квантово-химических расчетов при температуре 120 °С в смеси уксусная кислота: ДМСО, авторы модифицировали методику синтеза, заменив этанол на смесь уксусная кислота: ДМСО, и увеличили температуру реакции до 120 °С.

Проведенный эксперимент показал увеличение выхода 75 и 80 % соответственно для соединений I и II (методика 2).

Методика № 2 синтеза на примере бензиламида-N-бензоил – 5-бромантраниловой кислоты (I). К смеси 0,60 г (0,0020 моль) 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 0,32 г (0,0030 моль) бензиламина добавляют 4 мл ДМСО и 4 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до температуры 120 °С, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол: этилацетат (1:1).

Выход: 0.81 г (75 %), т.пл. = 139–141 °С.

ИК-спектр, νmax, см-1: 3410 (NHCO, CONH); 1675, 1640, 1605 (CONH, NHCO); 1580, 1540, 1510 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м,д,: 4,52 д (2H, CH2, J 5,7 Гц); 7,25 д (2H, ArH, J 8,4 Гц); 7,33 т (3H, ArH, J 9,9 Гц); 7,52 т (1H, ArH, J 3,9 Гц); 7,55 д (1H, ArH, J 4,5 Гц); 7,59 т (2H, ArH, J 4,5 Гц); 7,81 д (1H, ArH, J 2,7 Гц); 7,88 д (1H, ArH, J 1,8 Гц); 7,94 д (1H, ArH, J 7,2 Гц); 8,07 с (1H, ArH); 9,40 с (1H, CONH); 12,32 c (1H, NHCO), Найдено, %: C 61,35, 61,90; Н 3,89, 4,39; N 6,54, 7,04. Вычислено, %: С 61,63; Н 4,19; N 6,84.

4-Метилфениламид-N–бензоил–5-йодантраниловой кислоты (II) получен по методике № 2. К смеси 0,69 г (0,002 моль) 6-йод-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 0,32 г (0,0030 моль) бензиламина добавляют 4 мл ДМСО и 4 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до температуры 120 °С, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил: этилацетат (1:1). Выход: 0,72 г (80 %), т.пл. = 236–238 °С. ИК-спектр, νmax, см-1: 3330 (NHCO, CONH); 1670, 1630, 1615 (CONH, NHCO); 1570, 1540 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,31 с (3Н, CH3); 7,19 д (2Н, ArH, J 8,4 Гц); 7,56–7,62 м (5H, ArH, J 18,0 Гц); 7,93 д (2H, ArH, J 6,6 Гц); 7,96 с (1H, ArH); 8,25 д (1H, ArH, J 1,5 Гц); 8,37 д (1H, ArH, J 8,4 Гц); 10,58 с (1Н, CONH); 11,81 c (1H, NHCO). Найдено, %: C 53,35, 57,90; Н 3,59, 4,96; N 5,85, 6,34. Вычислено, %: С 55,80; Н 3,76; N 6,14.

Выводы

Получены теоретические результаты расчёта в среде этанола для соединения I, которые показали низкую скорость протекания реакции при температуре 25 °С, повышение температуры до 79 °С не приводит к увеличению скорости реакции, а наоборот, снижает.

Выполнен теоретический расчёт при использовании смеси уксусная кислота: ДМСО и повышении температуры реакционной среды до 120 °С, в результате произошло многократное увеличение константы равновесия Кравн. > 1 по соединениям I и II (1,98×1022 и 1,07×108).

Таким образом, на основании полученных в ходе работы экспериментальных данных можно сделать вывод, что предложенная методика получения замещенных амидов на основе 6-бром(6-йод) 2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов при температуре 120 °С в смеси уксусная кислота: ДМСО позволяет увеличить выход продуктов I и II до 75 % и 80 % соответственно.

Предложенный вариант подхода позволил теоретически обосновать оптимальные условия синтеза и экспериментально подтвердить максимальный выход продукта реакции.