Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,831

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ПОИСКУ УСЛОВИЙ СИНТЕЗА 4-МЕТИЛФЕНИЛ(БЕНЗИЛ)АМИДОВ N-БЕНЗОИЛ-5-БРОМ (5-ЙОД)АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ РАССЧИТАННЫХ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

Андрюков К.В. 1 Коркодинова Л.М. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Химия органического синтеза использует множество подходов и способов, связанных с усовершенствованием методик синтеза, как экспериментального проведения реакций, так и их теоретического расчёта, с целью повышения выхода целевых продуктов. Теоретический подход позволяет моделировать оптимальные условия синтеза веществ, в частности провести модификацию методики реакции, подбирая температуру и растворитель. С целью поиска оптимальных условий получения 4-метилфенил(бензил)амидов N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот выполнен квантово-химический расчёт неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G термодинамических параметров: константы равновесия (Кравн.) и энергии Гиббса активации химической реакции (∆Gр.) (кДж/моль). Расчёт переходного состояния реакции проводили в рамках метода IRC (Intrinsic Reaction Coordinate calculation) неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул, в результате получали два минимума, связанных седловой точкой (максимумом) – соответствует переходному состоянию. Моделирование влияния растворителей: этанола, диметилсульфоксида (ДМСО), уксусной кислоты и изменение температурного режима проводили на модели PCM (Polarizable Continuum Model). Выполнен расчёт термодинамических параметров исследуемых соединений в среде этанола при 25 °С и 79 °С. Изучено, как повлияет на выход продукта реакции замена растворителя этанола на смесь уксусная кислота: ДМСО (1:1), и проведены квантово-химические расчёты при температурах 25, 100 и 120 °С. В результате проведенного теоретического расчёта найдены оптимальные условия реакции амидирования в системе растворителей уксусная кислота: ДМСО, результаты расчетов подтверждены экспериментом.
антраниловая кислота
квантово-химические расчёты
термодинамические параметры
1. Periyasamy Selvam. Synthesis, antiviral activity, and cytotoxicity of some novel 2–phenyl–3–disubstituted quinazolin–4(3H)–ones // International J. of Drug Design and Discovery. – 2010. – Vol 1. – № 2. – pp. 149–154.
2. Синтез и противомикробная активность замещённых амидов и гидразидов N-ацил-5-бромантраниловых кислот / К.В. Андрюков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал – 2007. – Т. 41, № 9. – С. 29–31.
3. Maher Abd El-Aziz El-Hashash, Mohammad Emad Azab, Rasha Abd El-Aziz Faty. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activity of some new benzoxazinone and quinazolinone candidates. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 2016. – Vol. 64. – No. 3. – pp. 263–271.
4. Бутырская Е.В. Компьютерная химия: основы теории и работа с программами GAUSSIAN и GAUSSVIEW. – М.: Солон-Пресс, 2011. – 224 с.
5. Буданов В.В., Максимов А.И. Химическая термодинамика: учебное пособие / Под ред. О.И. Койфмана. – 2-е изд., испр. – СПб.: Изд-во «Лань», 2016. – 320 с.
6. А.с. 1786022 А1 СССР. Способ получения 4-хлоранилида 5-хлорантраниловой кислоты / Ю.С. Цизин, О.В. Шехтер, Н.Л. Серговская. – Б.И. – 1993. – № 1. – С. 6.

Современная химия органического синтеза использует множество подходов и способов, связанных с усовершенствованием методик синтеза с целью повышения выхода целевых продуктов. Одним из прогрессивных способов, позволяющих оценить влияние изменения условий реакции (температура, растворители и т.д.) на её протекание, является использование квантово-химических расчётов с учетом влияния растворителя и температуры. Экспериментальный подход очень длителен и требует больших материальных затрат, а теоретический – позволяет моделировать оптимальные условия синтеза веществ, в частности провести модификацию методики реакции, подбирая температуру и растворитель.

При получении амидов антраниловой кислоты одним из методов получения является магнезиламинный способ, где в качестве исходного соединения используют метиловый эфир антраниловой кислоты в присутствии этилмагниййодида при нагревании в эфире. К его недостаткам относятся длительность процесса и использование абсолютного эфира, являющегося пожароопасным растворителем.

Известно несколько способов получения амидов антраниловой кислоты, в частности путем взаимодействия изатового ангидрида с анилином. Авторами [1] показано, что максимальный выход анилида антраниловой кислоты получен при нагревании дибромизатового ангидрида с трёхкратным избытком анилина в ледяной уксусной кислоте при соотношении изатовый ангидрид – уксусная кислота 1:150 (рис. 1).

andr1.wmf

Рис. 1. Уравнение реакции амидирования изатового ангидрида анилином

andr2.wmf

Рис. 2. Уравнение реакции амидирования 6-бром-2-фурил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она метиламином

Уксусная кислота позволяет осуществить процесс в условиях кислотного катализа благодаря протонированию гетероатома кислорода в третьем положении изатового ангидрида. Использование полярного апротонного растворителя – диметилсульфоксида (ДМСО) увеличивает нуклеофильные свойства исходного амина и при сочетании с кислотным катализом приведет к увеличению выхода соответствующего амида.

Другой способ подразумевает получение замещенных амидов антраниловой кислоты на основе 2-замещенных 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов [2, 3], реакция амидирования протекает при взаимодействии алифатических аминов с 2-замещенными 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онами в среде 95 % этанола, например реакция амидирования 6-бром-2-фурил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она метиламином [2].

Цель работы заключается в теоретическом обосновании условий синтеза 4-метилфенил(бензил)амидов N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот с использованием квантово-химических расчётов (константы равновесия и энергии Гиббса активации реакции) с учетом влияния растворителя и изменения температурного режима на модели PCM (Polarizable Continuum Model) программой Gaussian 09.

4-Метилфенил(бензил)амиды N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот получены реакцией амидирования 6-бром(6-йод)-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов бензиламином и 4-метилфениламином (рис. 3).

andr3.tif

Рис. 3. Уравнение реакции амидирования, TS – переходное состояние

Материалы и методы исследования

Для поиска оптимальных условий синтеза 4-метилфенил(бензил)амидов N-бензоил-5-бром(5-йод)антраниловых кислот были проведены расчёты термодинамических параметров реакции амидирования: константы равновесия (Кравн.) и энергии Гиббса активации химической реакции (ΔGр.) (кДж/моль) (табл. 1). Квантово-химические параметры рассчитаны неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул, с использованием программы Gaussian 09. Эффект растворителя учитывали, проводя расчёты на модели PCM.

Таблица 1

Рассчитанные константа (Кравн.) равновесия и энергия Гиббса активации реакции (ΔGр.) по соединениям I и II

Соед.

t °C реакции

25

79

25

100

120

Растворитель

Этанол

Уксусная кислота + ДМСО (1:1)

I

Кравн.

402,23

2,60×10–9

1,98

2524,88

1,98×1022

ΔGр.

–14,86

–61,34

–1,70

–19,41

–158,00

II

Кравн.

–1,98×1015

–4,66×102

–1,28×1012

360,76

1,07×108

ΔGр.

+87,29

+17,98

+86,48

–39,69

–57,35

Расчёт переходного состояния (TS) реакции (рис. 3) проводили в рамках метода IRC (Intrinsic Reaction Coordinate calculation) неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул, с использованием программы Gaussian 09, получали два минимума, связанных седловой точкой (максимумом) – соответствует переходному состоянию [4].

Спектры 1Н ЯМР-соединений I–II записаны на спектрометре Mercury-300BB (рабочая частота прибора 300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. ИК-спектры соединений выполнены на спектрометре Specord M-80 в таблетках KBr. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

Энергию Гиббса активации реакции (ΔGр.) находили по разности энергий переходного состояния (ΔG (TS)) и реагентов (ΔG (реагентов)) по формуле [4]:

ΔGр. = ΔG (TS) – ΔG (реагентов). (1)

Расчёт константы равновесия (Кравн.) реакции проводили по формуле, найденной из уравнения изотермы Вант-Гоффа [5]:

ΔGр. = – R×T×ln Кравн. = – 8,31×T×2,303×lg Кравн.

В результате: lg Кравн. = – ΔGр. /19,15×T.

Кравн. = 10 lg К равн.. (2)

На протекание химической реакции оказывают влияние: изменение энергии Гиббса в ходе химической реакции (ΔGреакц) и константа равновесия химической реакции (Кравн.), если:

Кравн. = 1, то ΔGреакц = 0, и протекание реакции равновероятно в обе стороны.

Кравн. > 1, то ΔGреакц < 0, и реакция смещена в сторону образования продуктов.

Кравн. < 1, то ΔGреакц > 0, реакция протекает преимущественно в сторону образования реагентов, то есть преобладает обратная реакция.

Нами выполнен расчёт термодинамических параметров соединения I в среде этанола при 25 °С: Кравн. > 1 (402,23) и ΔGр. < 0 (–14,86 кДж/моль) (табл. 1) – реакция смещена в сторону образования продукта. Экспериментальный выход соединения I по методике 1 при этих условиях составил 46 % (табл. 2).

Таблица 2

Результаты модификации методики синтеза соединений I и II

Соед.

t °C реакции

25

79

25

100

120

Растворитель

Этанол

Уксусная кислота + ДМСО (1:1)

I

Выход, %

46

10

15

52

75

Т.пл. °C

139–141

139–141

139–141

139–141

139–141

II

Выход, %

30

80

Т.пл. °C

     

236–238

236–238

Методика 1 синтеза бензиламида-N-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (I). К раствору 0,81 г (0,0027 моль) 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл 95 %-ного этанола прибавляют раствор из 0,28 г (0,0027 моль) бензиламина в 3 мл 95 %-ного этанола при перемешивании. После выдерживания в течение 1 часа при 25 °С выпадает осадок, который отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 0,54 г (46 %), т.пл. = 139–141 °С.

ИК-спектр, νmax, см-1: 3410 (NHCO, CONH); 1675, 1640, 1605 (CONH, NHCO); 1580, 1540, 1510 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4,52 д (2H, CH2, J 5,7 Гц); 7,25 д (2H, ArH, J 8,4 Гц); 7,33 т (3H, ArH, J 9,9 Гц); 7.52 т (1H, ArH, J 3,9 Гц); 7,55 д (1H, ArH, J 4,5 Гц); 7.59 т (2H, ArH, J 4,5 Гц); 7,81 д (1H, ArH, J 2,7 Гц); 7,88 д (1H, ArH, J 1,8 Гц); 7,94 д (1H, ArH, J 7,2 Гц); 8,07 с (1H, ArH); 9,40 с (1H, CONH); 12,32 c (1H, NHCO). Найдено, %: C 61,35, 61,90; Н 3,89, 4,39; N 6,54, 7,04. Вычислено, %: С 61,63; Н 4,19; N 6,84.

Повышение температуры реакции в квантово-химических расчётах соединения I до 79 °С приводит к снижению термодинамических параметров: Кравн. > 1 (2,60×10-9) и ΔGр. < 0 (–61,34 кДж/моль), что приводит к снижению выхода соединения I в эксперименте до 10 %.

Для получения 4-метилфениламида N-бензоил-5-йодантраниловой кислоты (II) методика синтеза в этаноле не подходит, как при комнатной температуре (25 °C), так и при нагревании до 79 °C: Кравн. от –1,98×1015 до –4,66×102 < 1 и ΔGреакц в пределах +87,29 – +17,98 кДж/моль > 0 – реакция протекает преимущественно в сторону образования исходных реагентов, о чем свидетельствуют экспериментальные результаты, приведенные в табл. 2.

Авторами [6] проведен ряд экспериментальных исследований по подбору растворителей при синтезе 4-хлоранилида-5-хлорантраниловой кислоты: уксусная кислота, диметилсульфоксид (ДМСО) и использования смеси уксусная кислота: ДМСО (1:1) при температуре 100 °С. Наибольший выход продукта реакции наблюдался при использовании смеси растворителей уксусная кислота: ДМСО (1:1). Выход составил 87,7 %.

На основании анализа проведенных экспериментальных исследований авторам представлялось целесообразным изучить, как повлияет на выход продукта реакции замена растворителя этанола на смесь уксусная кислота: ДМСО (1:1).

Таким образом, чтобы синтезировать соединение II и провести модификацию методики синтеза, необходимо выполнить квантово-химические расчёты с использованием смеси растворителей: уксусная кислота: ДМСО (1:1), методом РСМ с учетом изменения температуры реакционной среды от 25 до 120 °C.

Моделируя условия, при температуре 25 °C, найдены термодинамические параметры по соединению I: Кравн. > 1 (+1,98) и ΔGр. < 0 (–1,70 кДж/моль) (табл. 1) – реакция смещена в сторону образования продукта реакции, что подтверждается экспериментальными данными, выход амида I составил 15 % (табл. 2).

Результаты расчёта соединения II показали смещение равновесия в сторону исходных веществ: Кравн. < 1 (–1,28×1012) и ΔGр. > 0 (+86,48 кДж/моль), реакция не протекает, что подтверждается экспериментальными данными, выход продукта составил 0 %.

Квантово-химические расчёты термодинамических параметров соединения I при температуре 100 °С привели к многократному увеличению константы равновесия в 1275 раз, и составила Кравн. = 2524,88, а энергия Гиббса реакции увеличивается от –1,70 до –19,41 кДж/моль. В эксперименте выход возрастает от 15 до 52 %.

Для модификации условий синтеза соединения II реакцию рассчитали при температуре 100 °С. При этом получено значение константы равновесия Кравн. > 1 (360,76), а также наблюдается переход от эндотермического эффекта к экзотермическому ΔGр. < 0 (–39,69 кДж/моль), реакция смещена в сторону образования продукта, экспериментальный выход составил 30 %.

При повышении температуры до 120 °С при расчётах в смеси уксусная кислота: ДМСО происходит многократное увеличение константы равновесия Кравн. > 1 (1,98×1022 и 1,07×108) и энергии Гиббса ΔGр. < 0 (–158,00 и –57,35).

По результатам проведенных квантово-химических расчетов при температуре 120 °С в смеси уксусная кислота: ДМСО, авторы модифицировали методику синтеза, заменив этанол на смесь уксусная кислота: ДМСО, и увеличили температуру реакции до 120 °С.

Проведенный эксперимент показал увеличение выхода 75 и 80 % соответственно для соединений I и II (методика 2).

Методика № 2 синтеза на примере бензиламида-N-бензоил – 5-бромантраниловой кислоты (I). К смеси 0,60 г (0,0020 моль) 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 0,32 г (0,0030 моль) бензиламина добавляют 4 мл ДМСО и 4 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до температуры 120 °С, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол: этилацетат (1:1).

Выход: 0.81 г (75 %), т.пл. = 139–141 °С.

ИК-спектр, νmax, см-1: 3410 (NHCO, CONH); 1675, 1640, 1605 (CONH, NHCO); 1580, 1540, 1510 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м,д,: 4,52 д (2H, CH2, J 5,7 Гц); 7,25 д (2H, ArH, J 8,4 Гц); 7,33 т (3H, ArH, J 9,9 Гц); 7,52 т (1H, ArH, J 3,9 Гц); 7,55 д (1H, ArH, J 4,5 Гц); 7,59 т (2H, ArH, J 4,5 Гц); 7,81 д (1H, ArH, J 2,7 Гц); 7,88 д (1H, ArH, J 1,8 Гц); 7,94 д (1H, ArH, J 7,2 Гц); 8,07 с (1H, ArH); 9,40 с (1H, CONH); 12,32 c (1H, NHCO), Найдено, %: C 61,35, 61,90; Н 3,89, 4,39; N 6,54, 7,04. Вычислено, %: С 61,63; Н 4,19; N 6,84.

4-Метилфениламид-N–бензоил–5-йодантраниловой кислоты (II) получен по методике № 2. К смеси 0,69 г (0,002 моль) 6-йод-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 0,32 г (0,0030 моль) бензиламина добавляют 4 мл ДМСО и 4 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до температуры 120 °С, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил: этилацетат (1:1). Выход: 0,72 г (80 %), т.пл. = 236–238 °С. ИК-спектр, νmax, см-1: 3330 (NHCO, CONH); 1670, 1630, 1615 (CONH, NHCO); 1570, 1540 (CONH, NHCO). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,31 с (3Н, CH3); 7,19 д (2Н, ArH, J 8,4 Гц); 7,56–7,62 м (5H, ArH, J 18,0 Гц); 7,93 д (2H, ArH, J 6,6 Гц); 7,96 с (1H, ArH); 8,25 д (1H, ArH, J 1,5 Гц); 8,37 д (1H, ArH, J 8,4 Гц); 10,58 с (1Н, CONH); 11,81 c (1H, NHCO). Найдено, %: C 53,35, 57,90; Н 3,59, 4,96; N 5,85, 6,34. Вычислено, %: С 55,80; Н 3,76; N 6,14.

Выводы

Получены теоретические результаты расчёта в среде этанола для соединения I, которые показали низкую скорость протекания реакции при температуре 25 °С, повышение температуры до 79 °С не приводит к увеличению скорости реакции, а наоборот, снижает.

Выполнен теоретический расчёт при использовании смеси уксусная кислота: ДМСО и повышении температуры реакционной среды до 120 °С, в результате произошло многократное увеличение константы равновесия Кравн. > 1 по соединениям I и II (1,98×1022 и 1,07×108).

Таким образом, на основании полученных в ходе работы экспериментальных данных можно сделать вывод, что предложенная методика получения замещенных амидов на основе 6-бром(6-йод) 2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов при температуре 120 °С в смеси уксусная кислота: ДМСО позволяет увеличить выход продуктов I и II до 75 % и 80 % соответственно.

Предложенный вариант подхода позволил теоретически обосновать оптимальные условия синтеза и экспериментально подтвердить максимальный выход продукта реакции.


Библиографическая ссылка

Андрюков К.В., Коркодинова Л.М. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ПОИСКУ УСЛОВИЙ СИНТЕЗА 4-МЕТИЛФЕНИЛ(БЕНЗИЛ)АМИДОВ N-БЕНЗОИЛ-5-БРОМ (5-ЙОД)АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ РАССЧИТАННЫХ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ // Успехи современного естествознания. – 2018. – № 7. – С. 9-14;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=36795 (дата обращения: 08.02.2023).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.685