Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

СОСТОЯНИЕ ТКАНЕВОЙ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОПУХОЛЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Франциянц Е.М. 1 Комарова Е.Ф. 1 Верескунова М.И. 1 Черярина Н.Д. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
Исследованы образцы тканей: солитарных злокачественных опухолей молочной железы (n=24) и эндометрия (n=21), доброкачественных опухолей: фиброзно-кистозной мастопатии (n=15) и миомы матки (n=14), а также при синхронно развивающемся раке молочной железы и миомы матки (n=12). Определена активность плазмина (П), ингибитора плазминогена урокиназного типа (uPA), тканевого типа (tPA) методом ИФА и активность плазминогена (ПГ) спектрофотометрическим методом. Во всех исследуемых тканях обнаружено различное по интенсивности образование П при отличающемся уровне tPA и uPA. Ткань миомы матки при самостоятельном варианте выделяется повышенным, но уравновешенным синтезом П и ПГ и неизмененной активностью tPA и uPA, а ткань ФКБ – неизмененным уровнем tPA.
доброкачественные и злокачественные опухоли молочной железы и матки
тканевая фибринолитическая система
1. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор PAI-1 в опухолях человека // Бюлл. эксп. биол. мед. – 2001. – Т.131, № 1. – С. 81.
2. Casslén B., Andersson A., Nilsson I.M. Hormonal regulation of the release of plasminogen activators and of a specific activator inhibitor from endometrial tissue in culture // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1986. – Vol.182, № 4. – P.419-424.
3. Dang K., Behrendt N., Høyer-Hansen G. Plasminogen activation and cancer // Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 93, № 4. – P. 676- 681.
4. Dickerman H.W., Martinez H.L., Seeger J.I. Estrogen regulation of human breast cancer cell line MCF-7 tissue plasminogen activator // Endocrinology. – 1989. – Vol. 125, № 1. – P. 492-500.
5. Fujimoto J., Hori M., Ichigo S. Sex steroids regulate the expression of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and its mRNA in uterine endometrial cancer cell line Ishikawa // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -1996. – Vol. 59, № 1. – P. 1-8.
6. Levenson A.S., Kwaan H.C., Svoboda K.M. Oestradiol regulation of the components of the plasminogen-plasmin system in MDA-MB-231 human breast cancer cells stably expressing the oestrogen receptor // Br. J. Cancer. – 1998. – Vol. 78, № 1. – P. 88-95.
7. Lin V.C., Eng A.S., Hen N.E. Effect of progesterone on the invasive properties and tumor growth of progesterone receptor-transfected breast cancer cells MDA-MB-231 // Clin. Cancer Res. – 2001. – Vol. 7, № 9. – P. 2880- 2886.
8. McMahon B., Kwaan H.C. The plasminogen activator system and cancer // Pathophysiol. Haemost. Thromb. – 2008. – Vol. 34. – P. 184- 194.

В настоящее время компоненты тканевой фибринолитической системы рассматриваются как важнейшие агенты, способные обеспечить прогрессивный рост опухоли, миграцию клеток и образование новых сосудов [3].

Несколько клинических исследований свидетельствуют о том, что высокий уровень активатора плазминогена урокиназного типа (u-PA) и его рецептора (u-PAR) в опухолевой ткани связан с плохим прогнозом и высокой частотой рецидивов у всех женщин с РМЖ и РЭ, а особенно у тех, кто находится в периоде постменопаузы [10]. В некоторых экспериментах, проведенных на различных линиях клеток, было замечено, что u-PA обладает митогенной активностью [8].

Поскольку молочная железа и матка являются гормонозависимыми органами, считается, что различные половые гормоны могут влиять на риск возникновения в них злокачественных новообразований, воздействуя на метаболические системы, участвующие в канцерогенезе. Так, было показано, что прогестерон значительно снижает экспрессию гена u-PA в клетках аденокарциномы молочной железы MDA-MB-231, имеющих рецепторы к нему, и ингибирует рост опухоли in vivo [7]. Относительно действия эстрогена на продукцию u-PA нет однозначных данных. A.S. Levenson и соавторы [6] показали, что эстрадиол пропорционально своей концентрации снижает уровень мРНК u-PA, t-PA и их ингибитора (PAI-1), а также их секрецию в клетках линии MDA-MB-231, имеющих на своей поверхности эстрогеновые рецепторы. J. Fujimoto и соавторы [5] обнаружили, что эстрадиол и прогестерон способны индуцировать экспрессию PAI-1 и его мРНК клетками карциномы эндометрия линии Ishikawa. Однако в ряде экспериментов, проведенных на клетках эндометрия [2] и молочной железы [4], было продемонстрировано, что эстрадиол увеличивал продукцию u-PA. Прием эстрадиола здоровыми женщинами в постменопаузе увеличивал синтез t-PA эндотелиоцитами и его концентрацию в крови, а прогестерон, наоборот, подавлял его продукцию [9].

Целью настоящего исследования изучение компонентов фибринолитической системы в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей матки и молочной железы при самостоятельных и сочетанных процессах.

Материалы и методы исследования

Были исследованы образцы тканей солитарных злокачественных опухолей молочной железы (РМЖ, n=24) и эндометрия (РТМ, n=21), доброкачественных опухолей – узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии (ФКБ, n=15) и миомы матки (n=14), а также при синхронно развивающемся раке молочной железы и миомы матки (n=12, полученные при оперативном лечении больных. В качестве контрольных образцов использовали ткань молочной железы (n=16), полученную во время операций по поводу редукции молочных желез и незатронутую опухолевым процессом ткань эндометрия, полученную при оперативном лечении больных миомой матки (n=14).

В 10 % цитозольных фракциях, приготовленных на калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащим 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА определяли активность плазмина (П), содержание и активность ингибитора плазминогена урокиназного типа (uPA а\г и акт), ингибитора плазминогена тканевого типа (tPA а\г и акт) методом твердофазного иммуноферментного анализа (Technoclone, США) и активность плазминогена (ПГ) спектрофотометрическим методом (ACTICHROME PLG, США).

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р<0,05 принимали как значимый.

Результаты исследования и их обсуждение

Во всех исследованных образцах опухолей были обнаружены uPA и tPA (табл.). В злокачественных опухолях молочной железы при солитарном варианте ее роста общая концентрация uPA оказалась в 6,5 раза выше, чем в неизмененной ткани молочной железы, а активность uPA в опухоли превышала его концентрацию в неизменной ткани в 4,5 раза. Концентрации tPA в опухолях 75 % больных превышала значения в гистологически неизмененных тканях в 2,1 раза, а активность tPA в опухолях 87,5 % больных была выше, чем в интактной ткани в 1,5 раза. В ткани доброкачественной опухоли при узловой форме ФКБ концентрации общего tPA и его активность не имели достоверных отличий от показателей в ткани интактной молочной железы. Вместе с тем, уровень и активность uPA в этих образцах была повышенной в среднем в 2,2 раза. В исследовании Е.С. Герштейн [1] uPA обнаруживается во всех образцах рака молочной железы, а tPA – в опухолях 75 % больных, при этом концентрация uPA в опухолях-в 3,9 раза выше, а tPA достоверно не отличается от показателей в неизмененной ткани молочной железы. Наши результаты в целом согласуются с данными литературы, но и имеют отличительные черты. Описанной автором зависимость изменений активаторов плазминогена была нами выявлена только в ткани опухоли при узловой форме ФКБ.

При сочетании рака молочной железы и миомы матки в ткани рака молочной железы уровень общего uPA превышал нормативные показатели в 10,6 раза, а его активность – в 5,5 раза. Концентрации общего tPA в 75 % образцов была выше значений в интактной ткани молочной железы в 3,8 раза, а активность tPA – 2,7 раза. В ткани миомы матки при сочетанной патологии уровень общего uPA и его активность достоверно не отличались от значений в интактном миометрии, а уровень общего tPA и его активность превышали нормативные показатели в 1,8 раза и 1,5 раза соответственно. При этом в ткани миомы при самостоятельном варианте роста уровни и активности uPA и tPA не имели достоверных отличий от значений в интактной ткани.

Полученные результаты указывали на то, что в ткани рака молочной железы при обоих вариантах, а также в ткани рака эндометрия и миомы матки при сочетанной патологии равновесие в системе плазминоген-плазмин было сдвинуто вправо, т.е. протекал процесс активного образования плазмина из плазминогена. Известно, что наиболее адекватные сведения о функционировании каскадов ферментов, участвующих в основных морфо-функциональных процессах организма, дают не абсолютные величины их активности, а их соотношение. Коэффициент соотношения плазминоген/плазмин (ПГ/П) оказался сниженным в тканях рака молочной железы при самостоятельном процессе и сочетании с миомой матки в 2,7 раза и 3,3 раза соответственно, а также в ткани рака эндометрия – в 2,7 раза. Это подтвердило предположение об активном образовании плазмина, протекающем в указанных образцах, очевидно, на фоне деградации ингибиторов плазмина.

Но особый интерес и в этом случае привлекла ткань миомы матки при различных вариантах развития процесса. Так, в ткани миомы при самостоятельной опухоли значения коэффициента ПГ/П не имели достоверных отличий от показателя в интактной ткани миометрия, несмотря на повышенную абсолютную активность плазминогена и плазмина – в среднем 1,8 раза выше нормативных значений. Такая ситуация свидетельствует о повышенном, но уравновешенном синтезе компонентов тканевой фибринолитической системы, не приводящем к избыточному образованию плазмина, что в свою очередь влечет расщепление базальной мембраны и активацию факторов роста эндотелия сосудов, эпидермальных факторов роста и других маркеров пролиферативной активности ткани. В ткани миомы при самостоятельном варианте роста не были активированы активаторы плазминогена, Вместе с тем в ткани миомы матки при ее сочетании со злокачественной опухолью молочной железы величина коэффициента ПГ/П была снижена как относительно нормативных показателей, так и относительно ткани миомы при самостоятельном варианте роста в среднем в 3,2 раза и достоверно не отличалась от значений в ткани рака эндометрия.

Содержание компонентов фибринолитической системы в тканях опухолей матки и молочной железы

Показатель

Интактная ткань молочной железы

Интактная ткань

миометрия

Интактная ткань

эндо-

метрия

Самостоятельные опухоли молочной железы

Самостоятельные опухоли тела матки

Полинеоплазия

(рак молочной железы+миома матки)

РМЖ

ФКБ

РТМ

миома матки

РМЖ

миома матки

u-PA (акт)

Ед./г тк

0,22±0,02

0,9±0,05

0,7±0,05

1,0±0,11

0,5±0,031,2

1,1±0,11

0,9±0,072

1,2±0,081

0,8±0,06

u-PA (а\г)

нг/г тк

1,9±0,15

6,4±0,37

7,7±0,48

12,4±1,11

4,2±0,351,2

27,0±2,31

7,0±0,522

20,1±1,61,3

5,2±0,421,3

t-PA(акт)

Ед./г тк

7,4±0,52

23,2±1,9

22,4±2,0

11,4±0,81

8,4±0,62

52,8±3,61

23,7±2,22

20,2±1,51,3

32,4±2,81,3

t-PA(а\г)

нг/г тк

16,0±1,3

69,1±5,7

96,9±4,9

33,1±2,61

16,6±1,52

142,7±13,81

67,6±4,22

61,1±5,11,3

122,8±10,51,3

Плазминоген,

мМ/г тк

1,7±0,2

1,3±0,1

1,5±0,08

2,9±0,31

2,1±0,21,2

2,0±0,151

2,3±0,21

2,1±0,171,3

2,2±0,31

Плазмин

мкМ/г тк

8,1±0,7

5,1±0,3

7,0±0,4

36,8±2,71

4,8±0,51,2

25,5±1,61

9,0±0,731,2

33,0±2,91

33,1±2,31

коэффициент

ПГ/П

209,9±31,4

254,9±18,9

214,3±14,2

78,8±6,41

437,5±39,31,2

78,4±5,21

255,5±21,72

63,6±4,91,3

68,8±5,21,3

Примечание. 1 – достоверно по отношению к соответствующей интактной ткани; 2 – достоверно по отношению к ткани злокачественной опухоли; 3 – достоверно по отношению к ткани соответствующей солитарной опухоли.В ткани рака эндометрия уровень и активность превышали нормативные показатели в 3,5 раза и 1,6 раза соответственно, уровень и активность tPA – в 1,5 раза и 2,4 раза соответственно.

Таким образом, компоненты тканевой фибринолитической системы можно рассматривать как надежные маркеры процессов, происходящих в злокачественной опухоли на этапах ее роста, а, возможно, и гибели.


Библиографическая ссылка

Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Верескунова М.И., Черярина Н.Д. СОСТОЯНИЕ ТКАНЕВОЙ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОПУХОЛЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ // Успехи современного естествознания. – 2014. – № 4. – С. 46-48;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=33320 (дата обращения: 18.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074