Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ФИТОСОМЫ – ИННОВАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ДОСТАВКИ РАСТИТЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ

Жилкина В.Ю. 1 Марахова А.И. 1 Кезимана П. 1 Блынская Е.В. 2
1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
В статье представлено информационно-аналитическое исследование по строению, методам получения и применению фитосомальных лекарственных форм. Обобщая литературные данные, авторы заключили, что фитосома – это флавоноидная молекула, связанная по крайней мере с одной молекулой фосфатидилхолина. Она является молекулой-гибридом, обладающей высокой растворимостью в липидной и в водной средах. В водных средах фитосомы группируются в мицеллу. Фитосома используется для увеличения биодоступности лекарственного компонента, более направленной доставки, повышения эффективности действия и снижения терапевтической дозы лекарства. Перспективным направлением является расширение ассортимента фитосомальных лекарственных форм, в том числе содержащих не только флавоноиды, но и другие природные гидрофильные соединения. В существующих литературных примерах методы контроля качества фитосом представлены крайне скудно или вовсе отсутствуют и требуют разработки и унификации.
фитосома
флавоноиды
фосфатидилхолин
фосфатидилэтаноламин
фосфатидилсерин
стандартизованный растительный экстракт
биодоступность
1. Марахова А.И. Применение физико-химических методов в анализе настоев из сырья лекарственных растений семейства яснотковых / А.И. Марахова // автореф. дис. на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. – Москва, 2009.
2. Марахова А.И. Фармация будущего: нанолекарства и методы их анализа / А.И. Марахова, Я.М. Станишевский // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2015. – № 1. – С. 72.
3. Патент № 2006127272/15, 27.09.2009.
4. Мораццони Паоло, Петрини Орландо, Скоули Эндрю, Кеннеди Дэвид. Применение комплексов гинкго для усиления когнитивных функций и снижения умственного утомления // Патент России № 2368385. 2005.
5. Сейфулла Р.Д. Фармакология липосомальных препаратов / Р.Д. Сейфулла // Глобус континенталь. – 2010. – 241 с.
6. An overview of phytosomes as an advanced herbal drug delivery system / Jagruti Patela, et al. / Asian journal of pharmaceutical sciences. – 2009. Vol. 4(6). – P. 363–371.
7. Bhupen Kalita. Resveratrol-phospholipid complexes (phytosome) with improved physicochemical properties favorable for drug delivery via skin / Bhupen Kalita, Malay K Das // World journal of pharmaceutical research. – 2015. – Vol. 4. № 05. – P. 1497–1517.
8. Bombardelli Ezlo, Via Ripamonti. Pharmaceutical and cosmetic compositions containing complexes of flavanolignans with phospholipids European Patent, no. 0300282 B1, 1992.
9. Harshal Ashok Pawar. Phytosome as a novel biomedicine: a microencapsulated drug delivery system / Harshal Ashok Pawar, Bhagyashree Dilip Bhangale // J Bioanal Biomed. – 2015. Vol. 7(1). № 06. – P. 6–12.
10. Hikino H., Kiso Y., Wagner H., Fiebig M. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybummarianum fruits // Planta Med. – 1984. Vol. 50. – P. 248–250.
11. Keerthi B. Formulation and evaluation of capsules of ashwagandha phytosomes / Keerthi B, Prasuna Sundari Pingali, Dr. Prathima Srinivas // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. – 2014. Vol. 29(2). № 25. – P. 138–142.
12. Kharat Amol. Novel drug delivery system in herbal’s / Kharat Amol, Pawar Pratibha // International journal of pharmaceutical, chemical and biological sciences. – 2014. Vol. 4(4). – P. 910–930.
13. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: a superiorprotectant against liver disease // Altern Med Rev. – 1996. Vol. 1. – P. 258–274.
14. Malay K Das. Design and evaluation of phyto-phospholipid complexes (phytosomes) of rutin for transdermal application / Malay K Das, Bhupen Kalita // Journal of applied pharmaceutical science. – 2014. – Vol. 4(10). –P. 51-57.
15. Marena C., Lampertico M. Preliminary clinicaldevelopment of silipide: a new complex of silybinin toxic liver disorders // Planta Med. – 1991. – Vol. 57 – P. 124–125.
16. Nano phytosomes of quercetin: a promising formulation for fortification of food products with antioxidants / Solmaz Rasaie, et al. // Pharmaceutical sciences. – 2014. – Vol. 20. – P. 96–101.
17. Phytosome and liposome: the beneficial encapsulation systems in drug delivery and food application / Nayyer Karimi, et al. // Applied food biotechnology. – 2015. – Vol. 2(3). – P. 17–27.
18. Phytosome: a brief overview / Sanjay Saha, et al. // Scholars academic journal of pharmacy. – 2013. – Vol. 2(1). – P. 12–20.
19. Phytosome: a novel drug delivery system for herbal medicine / Nilesh Jain, et al. // International journal of pharmaceutical sciences and drug research. – 2010. – Vol. 2(4). – P. 224–228.
20. Phytosomes – a review / Nagasamy Venkatesh Dhandapani, et al. // International journal of pharma sciences. – 2014. – Vol. 4. № 4. –P. 622–625.
21. Phytosomes: a novel approach in herbal drug delivery system / Amrita I. Jadhav. et al. // Int.J.Pharm Anal. – 2014. – Vol. 2. № 5. – P. 478–486.
22. Rajendra Awasthi. Phytosome: an approach to increase the bioavailability of plant extracts / Rajendra Awasthi, Giriraj T Kulkarni, Vivek K Pawar / International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. – 2011. – Vol. 3. № 2. – P. 1–3.
23. Recent trends of phytosomes for delivering herbal extract with improved bioavailability / Arijit Gandhi, et al. // Journal of pharmacognosy and phytochemistry. – 2012. – Vol. 1. № 4. – P. 6–14.

В настоящее время активно разрабатываются новые способы доставки ЛС с целью увеличения их биодоступности [6, 8]. Одной из таких систем являются фитосомы. В этих структурах водорастворимые растительные компоненты вступают в реакцию с фосфолипидами, при достижении равновесия между гидрофильными и гидрофобными радикалами, увеличивается способность преодоления липидного слоя клеточных мембран и растворения в желудочно-кишечных жидкостях [5].

Особый интерес представляют фитосомы с флавоноидами из-за широкого спектра фармакологической активности этих соединений. Однако гидрофильность данного класса существенно снижает их проницаемость через кожный барьер и всасывание в ЖКТ, следовательно, снижается биодоступность флавоноидов и оказываемый эффект [1].

Целью настоящего исследования стало информационно-аналитическое исследование свойств, способов получения и применения новой лекарственной формы – фитосомы.

Результаты исследования и их обсуждение

Строение и назначение фитосомы. Название «фитосома» недаром созвучно с «липосома». В состав обеих лекарственных форм входят липиды, однако строение фитосом существенно отличается от липосомальных лекарственных форм. В структуре липосомы активное вещество либо растворено внутри фосфолипидного «шарика», либо находится в слое мембраны, а также может быть конъюгировано на поверхности мембраны [16, 21]. Фитосома отличается от липосомы тем, что фитокомпонент ковалентно связан с полярной головкой фосфолипидов, являясь неотъемлемой частью мембраны. Некоторые липосомальные препараты действуют в водной среде или буферном растворе, тогда как фитосомы активны с растворителями, имеющими низкую диэлектрическую проницаемость [17, 18, 20].

Обобщая литературные данные, можно дать следующее определение понятию фитосома – это флавоноидная молекула, связанную по крайней мере с одной молекулой фосфатидилхолина. Она является молекулой-гибридом, обладающей высокой растворимостью в липидной и в водной средах. В водных средах фитосомы группируются в мицеллу [8, 10, 22].

Несмотря на разницу в строении, сходство фитосомы и липосомы проявляется в их предназначении. Как и липосома, фитосома используется для увеличения биодоступности лекарственного компонента, более направленной доставки, повышения эффективности действия и снижения терапевтической дозы лекарства [5, 16].

В фитосоме активное вещество хорошо преодолевает кожный барьер и предотвращает разрушение фитокомпонентов под действием пищеварительных ферментов и кишечных бактерий. Это приводит к улучшению терапевтической эффективности. Следовательно, дозы, требуемые для достижения желаемого эффекта, также снижаются [20].

На сегодняшний день известны фитосомы с экстрактами гинкго билоба, расторопши, виноградных косточек, боярышника, зеленого чая и женьшеня. Флавоноидные и терпеноидные соединения этих экстрактов хорошо связываются с фосфатидилхолином [5, 18, 19].

Эффективность фитосомальных лекарственных форм доказана клинически. Так, например, гепатопротекторные свойства плодов расторопши пятнистой связаны с присутствием в них силибина [9], который, однако, имеет ограниченную биодоступность. Были проведены клинические испытания силибина в виде фитосомы дозировкой от 240 до 360 мг в течение 150 дней [12]. В качестве контроля использовали «плацебо» (n = 117) или силибин вне комплекса (n = 49). Для оценки клинического действия были изучены энзимные уровни аспартат-аминотрансферазы (AST), аланин-аминотрансферазы (ALT) и гамма-глутамилтранспептидазы (GGT). Исследователи пришли к выводу, что фитосомальная форма силибина оказывает значительно более выраженный клинический эффект [16].

Способ получения фитосомы. Технология получения фитосом предполагает включение фосфолипидов (таких как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин) в стандартизованные растительные экстракты [5, 16].

Фитосомы получают реакцией взаимодействия между 1–2 молями фосфолипида с 1 молем активного растительного компонента (флавоноиды или терпеноиды) в апротонном растворителе (диоксан, ацетон, метиленхлорид, этилацетат). Затем комплекс выделяют путем выпаривания растворителя в вакууме или осаждением с реагентом, таким как алифатические углеводороды, путем лиофилизации или методом распылительной сушки. Наиболее оптимальное соотношение компонентов в фитосоме 1:1 [5, 10, 19].

В литературе встречается ряд методик получения фитосом. Например, для образования комплекса силимарина с соевым фосфатидилхолином 1:1 поступают следующим образом: к раствору 5 г силимарина в 100 мл ацетона добавляют 8 г реактива «Липоид S 100 (R)», при перемешивании при комнатной температуре. После полной солюбилизации реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 30 мл и приливают к 300 мл лигроина, при перемешивании. Осадок отстаивают в течение ночи, затем его отделяют фильтрованием, промывают лигроином и сушат в вакууме при 40 °С. Выход составляет 11,2 г комплекса. При изучении спектральных характеристик полученного фитосомального комплекса было установлено, что удельный показатель поглощения составляет 170,2 при 288 нм (растворитель – метанол) [7].

Вторым примером может служить методика получения фитосомы силибина с соевым фосфатидилхолином в соотношении 1:2. К суспензии, содержащей 4,82 г (0,010 моль) силибина в 75 мл диоксана, добавляют при перемешивании 15,4 г (0,020 моль) «Липоид S 100 (R)». Через 4 часа реакционную смесь лиофилизируют. Выход составил 20 г комплекса светло-желтого цвета с удельным показателем поглощения, равным 106 при 288 нм в растворе метанола [7].

Для получения комплекса силибина с соевым фосфатидилхолином 1:0,3 раствор силибина в диоксане (2,41 г (0,005 моль) силибина на 100 мл диоксана) обрабатывают при 60 °С реактивом «Липоид S 100 (R)» массой 0,770 г (0,001 моль) в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток переносят в 100 мл хлороформа. Избыток силибина, присутствующий в виде осадка, удаляют фильтрованием, а маточный раствор, содержащий комплекс, выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток сушат при 30 °С под вакуумом. Выход составляет 2,3 г комплекса в виде белого желтоватого порошка. Удельный показатель поглощения метанольного раствора полученного комплекса равен 300 при 288 нм (CH3OH) [7].

Методика получения фитосомы экстракта гинкго билоба с соевым фосфатидилсерином заключается в следующем: 1,87 кг 20 % фосфатидилсерина суспендируют в 17,5 л этилацетата при комнатной температуре. Добавляют сухой экстракт гинкго билоба (0,65 кг) и перемешивают. Суспензию выдерживают в течение 1 часа при перемешивании при кипячении с обратным холодильником, затем фильтруют при 70–75 °C и концентрируют при давлении окружающей среды до получения мягкого осадка. Осадок сушат при 40 °C в течение 48 часов. Выход продукта: 2,23 кг комплекса экстракт гинкго билоба – фосфатидилсерин [3].

Интерес представляют фитосомы с индивидуальными флавоноидами, поскольку из-за разнообразия фармакологических эффектов этих соединений можно существенно расширить ассортимент лекарственных средств, обладающих хорошей биодоступностью.

Фитосомы кверцетина с фосфатидилхолином и холестерином получают с использованием метода тонкослойной гидратации с различным молярным отношением кверцетина, фосфатидилхолина и холестерина. Кверцетин и фосфатидилхолин растворяют в метаноле, а холестерин – в дихлорметане. Смесь помещают в круглодонную колбу и упаривают на роторном испарителе при 45 °С до образования пленки. Затем с помощью вакуумной сушки полностью удаляют органические растворители. Дополнительно готовый липидный тонкий слой подвергают воздействию потока газообразного азота и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, чтобы обеспечить полное удаление органических растворителей. Пленку увлажняют дистиллированной водой в роторном аппарате при 45 °С. Для уменьшения размера фитосомы применяют: диспергирование в ультразвуковой ванне при 45 °С, гомогенизацию в центрифуге с 20000 оборотов в минуту и метод ультразвуковой обработки [11, 12].

Физико-химическая оценка фитосом. Фитосомы можно охарактеризовать по форме, размеру, плотности распределения, % связанного вещества в объеме, количеству высвобождаемого вещества, стабильности [2, 6, 15].

В литературе встречается пример оценки свойств кверцетин-фосфатидилхолин-холестеринового фитосомального комплекса. Средний размер частиц фитосом, полученных при молярных соотношениях 1: 2: 0 и 1: 2: 0,2 кверцетина : фосфатидилхолина : холестерина, составил 79 нм и 82 нм соответственно. Анализ частиц, проведенный на приборе Malvern, Nano series, S90 Zetasizer, Великобритания, показал узкое распределение. При увеличении концентрации холестерина увеличивалась и толщина липидного бислоя. По результатам исследования эффективность инкапсуляции кверцетина в фитосоме была в пределах 96–98 % и не менялась в зависимости от изменений молярных соотношений компонентов системы. Анализ показал, что при добавлении холестерина стабильность фитосом возрастает за счет ограничения ацильных цепей фосфатидилхолина [9, 15].

gilk.tif

ДСК-термограмма чистого кверцетина (A), фосфатидилхолина (В), холестерина (С) и фитосомального комплекса (D)

Удельную теплоту плавления определяли с помощью дифференциального сканирующего калориметра (DSC 60, Shimadzu, Япония) [15]. Дифференциальные сканирующие (ДСК) термограммы чистого кверцетина, холестерина, фосфатидилхолина и фитосомального комплекса показаны на рисунке. Эндотермический пик кверцетина наблюдался в 321.22 °C (рисунок, А), соответствующий его точке плавления. ДСК-термограмма фосфатидилхолина и холестерина также показали эндотермические пики при 205 °С и 152.45 °С соответственно (рисунок, B, C). Термограмма фитосомального комплекса (рисунок, D) показала исчезновение эндотермического пика плавления кверцетина и значительное смещение эндотермического пика плавления холестерина в нижних точках плавления. Эти наблюдения показали, что кверцетин был молекулярно распределен на поверхности и внутри матрицы фитосомы и утратил свою кристаллическую структуру. Кверцетин и фосфатидилхолин образуют водородные связи между гидроксильными группами кверцетина и полярной части фосфатидилхолина [2, 15].

В литературе встречаются примеры определения удельной температуры плавления рутин-фосфатидилхолинового комплекса с помощью прибора Perkin Elmer JADE DSC, США. Также данный комплекс исследовали с помощью ИК-спектроскопии на Alpha FT-IR спектрофотометре (Bruker, Германия), образец исследовали на просвечивающем электронном микроскопе JEOL (JEM 2100), Япония [4, 13].

Выводы

1. По сравнению с традиционными лекарственными растительными формами фитосомы наиболее перспективны в доставке растительных экстрактов, т.к. абсорбция и биодоступность водорастворимых компонентов возрастает благодаря их взаимодействию с фосфолипидами.

2. В литературе присутствуют данные о фитосомах, содержащих преимущественно растительные экстракты, богатые флавоноидами, или индивидуальные флавоноиды. Однако данные о возможности включения других растительных гидрофильных, мало растворимых в воде соединений в липидные комплексы, отсутствуют. Это открывает широкие перспективы для исследователей в разработке методов получения новых фитосомальных комплексов.

3. Фитосомы – как лекарственная форма – новое, только развивающееся направление. Для его правильного становления необходима разработка единых подходов к оценке качества фитосом. В существующих литературных примерах методы физико-химической оценки этой лекарственной формы представлены крайне скудно или вовсе отсутствуют.


Библиографическая ссылка

Жилкина В.Ю., Марахова А.И., Кезимана П., Блынская Е.В. ФИТОСОМЫ – ИННОВАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ДОСТАВКИ РАСТИТЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 11-1. – С. 31-34;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35665 (дата обращения: 18.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074