Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,736

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ КАРБАМАТОВ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОЛЕКАРСТВ

Шустова Е.А. 1 Степкина Н.Н. 1 Ковалев В.Б. 1
1 ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет»
Проведен анализ литературных данных по изучению О- и N-замещенных арил- и гетарилкарбаматов в качестве пролекарств, из которых в процессе метаболизма образуются биологически активные фенолы и амины. Найдено, что карбаматы, полученные на основе 5-замещенных 8-хлор-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов, имеют высокую способность к ингибированию холинэстеразы. Выявлены количественные соотношения между молекулярной структурой и лабильностью метаболитического гидролиза карбаматов. Разработаны синтетические подходы к синтезу новых функционально замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов, которые позволяют создавать банки замещенных в ароматическом ядре карбаматов, спиросоединений, 3,5-дизамещенных изоксазолов, изоксазолинов, изоксазолидинов, а также индолов, тиазолов, 1,2,3-тиа(селена)диазолов, 1,3,4-окса(тиа)диазолов, пиразолов, 1,2-оксазинов, 1,4-бензоксазинов, карбаматов с дигидрокумариновым, 2Н-, 4Н-хромен-2-оновым, хиноксалиновым, пиридиновым, бензимидазольным, бензоксазольным, азетидиновым и другими фрагментами на основе реакций замыкания цикла, циклоприсоединения, 1,4-присоедиения по Михаэлю, что, в свою очередь, позволяет более эффективно осуществлять целенаправленный биоскрининг этих соединений.
арил- и гетарилкарбаматы
производные карбаматов
функционально замещенные карбаматы
пролекарства
реакции гетероциклизации
биологическая активность
1. Борисов А.М., Каманина Н.Н., Великородов А.В. N,N?-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимин в синтезе карбаматных производных индола по методу Неницеску // ЖОрХ. – 2007. – Т. 43. – № 3. – С. 415–417.
2. Великородов А.В. N-Замещенные арил- и гетарилкарбаматы: методы синтеза, строение, реакционная способность и применение. – Астрахань: Изд-во Астраханского гос. ун-та, 2003. – 189 с.
3. Великородов А.В., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Изучение реакции дихлоркарбена с ароматическими карбаматами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 1992. – Т. 35. – № 11–12. – С. 133–135.
4. Великородов А.В., Сухенко Л.Т. Синтез и противомикробная активность С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов // Хим.-фарм. журнал. – 2001. – Т. 35. – № 4. – С. 24–25.
5. Великородов А.В., Ковалев В.Б., Дегтярев О.В., Титова О.Л. Синтез и противогрибковая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией // Хим.-фарм. журнал. – 2010. – Т. 44, № 10. – С. 15–18.
6. Великородов А.В., Ковалев В.Б., Тюренков И.Н., Тимченко М.В. Синтез и изучение противоишемической активности натриевых солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксидов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. – Саратов: Научная книга, 2004. – С. 73–75.
7. Великородов А.В., Тюренков И.Н., Тимченко М.В., Перфилова В.Н. Синтез и сердечно-сосудистая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией // Хим.-фарм. журнал. – 2006. – Т. 40. – № 4. – С. 8–11.
8. Великородов А.В., Урляпова Н.Г., Даудова А.Д. Синтез и антимикобактериальная активность карбаматных производных 1,2-оксазина // Хим.-фарм. журнал. – 2006. – Т. 40. – № 7. – С. 32–34.
9. Великородов А.В., Урляпова Н.Г., Даудова А.Д. Синтез и антимикобактериальная активность триазеновых производных N-арилкарбаматов // Хим.-фарм. журнал. – 2005. – Т. 39. – № 3. – С. 16–17.
10. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И., Суворова М.А. Некоторые химические превращения алкил (4-аминофенил)карбаматов // ЖОрХ. – 2013. – Т.49. – № 7. – С. 1020–1025.
11. Великородов А.В., Имашева Н.М. Синтез карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина // ЖОрХ. – 2008. – Т. 44. – № 3. – С. 375–378.
12. Великородов А.В. Синтез метил-N-[4-(3-R-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматов // ЖОрХ. – 2004. – Т.40. – № 2. – С. 215–217.
13. Великородов А.В., Имашева Н.М. Синтез карбаматных производных кумарина и хромена // ЖОрХ. – 2008. – Т.44. – № 9. – С. 1389–1392.
14. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И. Синтез некоторых кислородсодержащих гетероциклов на основе метил 3-гидроксифенилкарбамата // ЖОрХ. – 2012. – Т. 48. – № 9. – С. 1254–1256.
15. Великородов А.В., Тюренков И.Н., Тимченко М.В., Перфилова В.Н. Гипер- и гипотензивная активность О-алкиламинопроизводных N-арилкарбаматов // Хим.-фарм. журнал. – 2005. – Т.39. – № 7. – С. 17–19.
16. Великородов А.В., Ионова В.А., Мелентьева Е.А., Степкина Н.Н., Старикова А.А. Синтез производных ароматических карбаматов с хромен-2-оновым фрагментом // ЖОрХ. – 2014. – Т. 50. – № 8. – С. 1131–1135.
17. Великородов А.В., Ионова В.А., Мелентьева Е.А., Темирбулатова С.И., Титова О.Л. Тиосемикарбазон и семикарбазон метил N-(4-ацетилфенил)карбамата в синтезе азотистых гетероциклов с фенилкарбаматным фрагментом // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2013. – Т.56. – № 8. – С. 18–21.
18. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И., Титова О.Л., Тихонов Д.А. Синтез на основе метил-N-(4-ацетилфенил)карбамата новых азагетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2013. – Т. 56. – № 2. – С. 26–29.
19. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И., Титова О.Л., Степкина Н.Н. Синтез и использование халконов для получения гетероциклических структур // ЖОрХ. – 2013. – Т. 49. – № 11. – Р. 1631?1637.
20. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Кривошеев О.О., Титова О.Л. Трехкомпонентный синтез спиропроизводных с карбаматной функцией // ЖОрХ.- 2011. – Т.47. – № 3. – С. 409–411.
21. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О. Синтез спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. – 2010. – Т.46. – № 12. – С. 1816–1819.
22. Великородов А.В., А.В. Ионова А.В., Дегтярев О.В., Сухенко Л.Т. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность спиросоединений с карбаматной функцией // Хим.-фарм. журнал. – 2012. – Т. 46. – № 12. – С. 19–23.
23. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Ионова В.А. Удобный метод синтеза метилового эфира 2,4?-диоксо-1,2,3?,4?-тетрагидро-1?Н-спиро[индол-3,2?-хинолин]-1?-карбоновой кислоты // ХГС. – 2011. – № 5. – С. 780–781.
24. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Ионова В.А. Синтез 3-пиррол-3?-илоксиндолов с карбаматной функцией // ЖОрХ. – 2011. – Т.47. – № 11. – С. 1679–1681.
25. Великородов А.В., Степкина Н.Н., Ионова В.А. Синтез новых спиросоединений на основе 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-2-она // ЖОрХ. – 2015. – Т. 51. – № 5. – С. 693–697.
26. Великородов А.В. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида // ЖОрХ. – 2004. – Т.40. – № 10. – С. 1539–1541.
27. Великородов А.В., Сухенко Л.Т. Синтез и антимикробные свойства 3,5-дизамещенных изоксазолинов и изоксазолов, содержащих карбаматные группы // Хим.-фарм. журнал. – 2003. – Т. 37. – № 1. – С. 24–26.
28. Великородов А.В., Ковалев В.Б., Дегтярев О.В., Титова О.Л. Синтез и противогрибковая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией // Хим.-фарм. журнал. – 2010. – Т.44. – № 10. – С. 15–18.
29. Великородов А.В., Ковалев В.Б., Кривошеев О.О. Синтез 3,5-дизамещенных производных пиразола с карбаматной функцией // ЖОрХ. – 2009. – Т. 45. – № 8. – С. 1217–1218.
30. Великородов А.В., Зубков Ф.И., Ковалев В.Б. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с N-оксидом 5-метил-4,5-дигидро-3Н-бензазепин-3-спироциклогексана // ЖОрХ. – 2005. – Т. 41. – № 7. – С. 1115–1116.
31. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Ионова В.А., Титова О.Л. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов // ЖОрХ. – 2011. – Т. 47. – № 10. – С. 1566–1567.
32. Великородов А.В. Ароматические N-замещенные карбаматы и их производные как полупродукты в синтезе азагетероциклов. – автореф. дис. ... докт. хим. наук. – М., 2004. – 50 с.
33. Великородов А.В. Взаимодействие N,N?-диметокси­кар­бонил-п-бензохинондиимина с кислотой Мельдрума и ее аналогами // ЖОрХ. – 2004. – Т.40. – № 5. – С. 723–726.
34. Великородов А.В. Хиноны и хиноидные соединения в синтезе и модификации индолов // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Химия синтетических индольных систем, под ред. В.Г. Карцева. – М.: IBS PRESS, 2004. – Т. 3. – С. 60–85.
35. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Титова О.Л. Синтез новых карбаматных производных индола и их модификация // ЖОрХ. – 2010. – Т.46. – № 7. – С. 1061–1066.
36. Великородов А.В., Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. Некоторые реакции гетероциклизации N,N?-диметок­си­карбонил-о-бензохинондиимина // ЖОрХ. – 2003. – Т. 39. – № 8. – С. 1271–1272.
37. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Ионова В.А. Синтез 1,3-бензотиазол-2(3Н)-онов с карбаматной функцией при атоме С-6 // ХГС. – 2012. – № 11. – С. 1808–1812.
38. Имашева Н.М., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Синтез карбаматных производных дигидрокумарина // ЖОрХ. – 2008. – Т.44. – № 11. – С. 1672–1674.
39. Пат. РФ № 2427574. Моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида с высокой противогрибковой активностью и способ их получения / А.В. Великородов, В.Б. Ковалев, О.В. Дегтярев. – Опубл. 27.01.2011. Бюл. № 24.
40. Пат. РФ № 2461552. Способ получения 2(3Н)-бензотиазолонов с карбаматной функцией при С6 / А.В. Великородов, А.К. Куанчалиева, В.А. Ионова. – Опубл. 20.09.2012. Бюл. № 26.
41. Пат. РФ № 2435765. Способ получения 2(3Н)-бенозтиазолона и некоторых производных на его основе / А.В. Великородов, А.К. Куанчалиева, В.А. Ионова. – Опубл. 10.12.2011. Бюл. № 34.
42. Burkhart D.J., Barthel B.L., Post G.C., Kalet B.T., Nafie J.W., Shoemaker R.K., Koch T.H. Design, Synthesis, and preliminary evaluation of doxazolidine carbamates as prodrugs activated by carboxylesterases // J. Med. Chem. – 2006. – Vol. 49. – № 24. – P. 7002–7012.
43. Fuselier J.A., Sun L., Woltering S.N., Murphy W.A., Vasilevich N., Coy D.H. An adjustable release rate linking strategy for cytotoxin-peptide conjugates // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – № 13. – P. 799–803.
44. Hansen K.T., Faarup P., Bundgaard H. Carbamate ester prodrugs of dopaminergic compounds: Synthesis, stability, and bioconversion // J. Pharm. Sci. – 1991. – Vol. 80. – № 8. – P. 793–798.
45. Kumpulainen N. Novel prodrug structures for improved drug delivery. Doctoral Dissertation. Pharmaceutical Sciences – Kuopio: University Publications, 2007. – 129 p.
46. Ribeiro L., Silva N., Iley J., Rautio J., J?rvinen T., Mota-Filipe H., Moreira R., Mendes E. Aminocarbonyloxymethyl ester prodrugs of flufenamic acid and diclofenac: suppressing the rearrangement pathway in aqueous media // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. – 2007. – Vol. 340. – P. 32–40.
47. Shahrokh Z., Lee E., Olivero A.G., Matamoros R.A., Robarge K.D., Lee A., Weise K.G., Blackburn B.K., Powell M.F. Stability of Alkoxycarbonylamidine Prodrugs // Pharm. Res. – 1998. – Vol. 15. – № 3. – P. 434–441.
48. Simpl?cio A.N., Clancy J.M., Gilmer J.F. Prodrugs for amines // Molecules. – 2008. – № 13. – P. 519–547.
49. Thorberg S.O., Berg S., Lundstrom J., Pettersson B., Wijkstrom A., Sanchez D., Lindberg P., Nilsson J.L. Carbamate ester derivatives as potential prodrugs of the presynaptic dopamine autoreceptor agonist (-)-3-(3-hydroxyphenyl)-N-propylpiperidine // J. Med. Chem. – 1987. – Vol. 30. – P. 2008–2012.
50. Vacondio F., Silva C., Mor M., Testa B. Qualitative structure-metabolism relationships in the hydrolysis of carbamates // Drug Metabolism Rev. – 2010. – Vol. 42. – № 4. – P. 551–589.

О- и N-замещенные карбаматы интенсивно исследуются в качестве пролекарств [42–50], генерирующих в процессе метаболизма биологически активные фенолы и амины. С целью защиты исходных фенолов синтезированы эфиры карбаминовой кислоты на основе 5-замещенных 8-хлор-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов, относящиеся к классу допаминергических препаратов, и изучены в качестве пролекарств, образующие фенолы в результате первичного метаболизма при пероральном введении [44]. Найдено, что монозамещенные карбаматы являются нестабильными соединениями при рН 7,4 и 37 °С, их период полураспада составил 4–40 мин. В то же время N,N-дизамещенные карбаматы оказались устойчивыми к гидролизу как в буферных растворах, так и в плазме. Они проявили высокую способность к ингибированию бутирилхолинэстеразы, но оказались менее мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы эритроцитов. In vitro N,N-дизамещенные карбаматы в присутствии микросом печени мыши и крысы превращались в заметных количествах в исходные фенолы. Метаболизм карбаматов, вероятно, происходит через стадию гидроксилирования при участии цитохрома Р-450 с образованием N-гидроксиметильного производного, которое самопроизвольно распадается до N-монометилкарбамата. На основании проведенного исследования авторы данной работы сделали вывод, что изученные N,N-дизамещенные карбаматы являются потенциальными пролекарствами 7-гидрокси-3-бензазепинов.

Торберг с сотр. [49] синтезировали ряд защищенных фенолов и протестировали их в качестве допаминергических пролекарств, при этом карбаматные эфиры оказались наиболее подходящими для этих целей.

Карбаматная связь по сравнению со сложноэфирной связью является более устойчивой в плазме, что обуславливает высокую вероятность конъюгата достигать мишени [43, 44]. Камптотецин и комбретастатин были присоединены к аналогу пептидов, соматостатину, с использованием карбаматной связи между лекарством и линкером. Линкер, в свою очередь, содержал метил-аминометильный фрагмент, который присоединялся к карбаматному атому азота. В результате атаки вторичного амина по карбонильному атому углерода карбаматной группировки происходит образование пятичленной циклической мочевины и освобождение лекарства. Величина PKa гидроксильной группы при этом оказывает существенное влияние на скорость освобождения лекарства из конъюгата. Конъюгат камптотецина проявил высокую цитотоксичность по отношению к раковым клеткам нейробластомы линии IMR32.

Авторы статьи [43] приводят результаты изучения ингибирования роста клеток опухоли при использовании доксазолидиновых карбаматов в качестве пролекарств. Карбаматы синтезировались и применялись с целью селективного гидролиза их карбоксиэстеразами человека и высвобождения доксазолидина (Doxaz), формальдегида-оксазолидин доксорубицина, что приводит к кросс-связыванию ДНК и гибели опухолевых клеток.

Проведен анализ литературных данных по гидролизу карбаматов, применяемых в качестве лекарств, с целью выявления количественных соотношений между молекулярной структурой и лабильностью метаболитического гидролиза [50]. Установлено, что метаболитическая активность карбаматов уменьшается в следующем ряду: арил-OCO-алкил NHAlkyl >> –OCO-NHAlkyl ~ алкил-OCO-N(алкил)2 ≥ алкил-OCO-N (эндоциклическая) ≥ арил-OCO-N (алкил) 2 ~ арил-OCO-N (эндоциклическая) ≥ алкил-OCO-NHAryl ~ алкил-OCO-алкилNHAcyl >> –OCO-NH2 > циклические карбаматы. Найденная зависимость может быть полезной при разработке новых карбаматов в качестве лекарств и пролекарств.

Таким образом, синтез новых представителей замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов и их производных и последующее изучение их биологической активности и метаболизма является важной и актуальной задачей современной органической и медицинской химии.

В настоящем миниобзоре обобщаются литературные данные по синтезу и дальнейшим химическим превращениям функционально замещенных N-арилкарбаматов, а также изучению их биологической активности.

Реакции электрофильного ароматического замещения в N-замещенных карбаматах и дальнейшая функционализация полученных соединений

Разработаны способы получения нитро-, нитрозо-, хлорметильных производных N-арилкарбаматов. Эти реакции, а также реакции конденсации алкил-N-арилкарбаматов с ароматическими альдегидами иллюстрируют аналогию в химическом поведении с фенолами и простыми эфирами фенолов [2]. В то же время в отличие от фенолов ароматические N-замещенные карбаматы реагируют с дихлоркарбеном в условиях реакции Раймера - Тимана в присутствии межфазного катализатора (триэтилбензиламмонийхлорида) не по бензольному кольцу, а по атому азота карбаматной группы с образованием соответствующих N-формильных производных [3], что объяснено таутомерным превращением карбаматной группы в данных условиях в имидолятную форму.

Найдено, что С-нитро-алкил-N-арилкарбаматы проявляют противомикробные свойства [4]. Нитрозопроизводные N-арилкарбаматов (1) были использованы для получения аминопроизводных N-арилкарбаматов (2), 1,2-оксазинов (3), производных бензимидазола (4, X=H, Na), N-алкоксикарбонилпроизводных п-бензохинондиимина (5) и индола (6), бис(N-n-метоксикарбоксамидофенилнитрона) (7) и других соединений с карбаматным фрагментом [2].

Показано, что 1,2-оксазины (3) и натриевые соли и гидрохлориды таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида (4), полученные на основе нитрозопроизводных N-арилкарбаматов, проявляют высокую противогрибковую активность в отношении ряда микроорганизмов [4, 5, 39], обладают противоишемическим действием [6, 7], а 1,2-оксазины с карбаматной функцией, а также триазены, полученные конденсацией изониазида с нитрозопроизводными карбаматов, проявляют значительную антимикобактериальную активность в отношении M. lufu и M. tuberculosis [8, 9].

pic_1.wmf

Аминопроизводные карбаматов (2) были превращены в тозилатные и хлоридные соли арилдиазония (8), 1,3-незамещенные производные индола (9) с карбаматной функцией при С5, основания Шиффа (10), а также производные 4-оксоазетидина (11) и 1,3-тиазолидинона-4 (12) с фенилкарбаматным фрагментом [10].

Синтез гетероциклических соединений на основе гидроксизамещенных N-арилкарбаматов

На основе гидроксизамещенных карбаматов были получены производные 1,4-бензоксазина (13, 14) [11], метил-N-[3-(3-R-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматы [12], производные 2Н-хромена (15-20), 4Н-хромена (21) [13, 14], дигидрокумарина (22) [38], бензофурана (23), а также производные бензо[d][1,3]оксатиол-2-она (24) и алкоксифенилкарбаматов. Среди О-алкиламинопроизводных карбаматов найдены вещества с гипо- и гипертензивной активностью [15].

pic_2.wmf

pic_3.wmf

pic_4.wmf

pic_5.wmf

Атом хлора в производном 19 легко замещается на морфолиновый остаток в безводном диоксане при 20 °С в течение 24 ч с образованием метил N-[4-(морфолинометил)-2-оксо-2Н-хромен-7-ил]карбамата. Окислением метильной группы соединения 15 диоксидом селена получен соответствующий альдегид. Нагреванием хромена 18 с метанолом в присутствии каталитического количества n-толуолсульфокислоты получен соответствующий сложный эфир, метиленовая группа которого была превращена в оксогруппу при окислении диоксидом селена с получением a-кетоэфира 25.

Конденсацией соединения 25 с о-фенилендиамином и о-аминофенолом получены производные хромена с 3-оксо-3,4-дигидро-2-хиноксалиновым (26) и 2-оксо-2Н-1,4-бензоксазиновым (27) фрагментами [16].

Ацильные производные N-арилкарбаматов в синтезе новых полифункциональных ароматических и гетероциклических соединений

Осуществлен синтез 1,2,3-тиа(селена)диазолов, тиазола, 1,3,4-тиа(окса)диазола с фенилкарбаматным фрагментом на основе метил-N-(4-ацетилфенил)карбамата [17].

Конденсацией метил-N-(4-ацетилфенил)карбамата с салициловым альдегидом и малононитрилом (или этилцианоацетатом) в присутствии ацетата аммония получены производные пиридина (28, 29), а реакцией тозилгидразона (30) с тиоуксусной кислотой получено производное 1,3-тиазолидона (31) [18].

Халконы в синтезе новых спиро- и полигетероциклических соединений

Халконы находят широкое применение в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. Закономерности синтеза халконов с карбаматной функцией, а также примеры синтеза на их основе новых гетероциклических соединений показаны в работе [19].

Индолиноновые халконы, полученные конденсацией метил (4(3)-ацетилфенил)карбаматов с изатином в этаноле в присутствии диэтиламина, использовались для получения спиросоединений с разнообразными гетероциклическими фрагментами, в частности пирролидиновым [20], N-метилпирролидиновым, изохинолиновым, изоксазольным, циклопропановым и пиррольным [21]. Найдено, что спиросоединения с карбаматной функцией проявляют антимикробную и противогрибковую активность в отношении ряда микроорганизмов [22].

Конденсация метил (2-ацетилфенил)карбамата с изатином в аналогичных условиях сопровождается гетероциклизацией с образованием метилового эфира 2,4′-диоксо-1,2,3′,4′-тетрагидро-1′Н-спиро[индол-3,2′-хинолин]-1′-карбоновой кислоты (48) [23]. Кипячением в смеси толуол – абсолютный этанол метил{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с этил 3-аминокротонатом получены соответствующие 3-пиррол-3′-илоксиндолы с карбаматной функцией. Показано, что более эффективным способом синтеза этих соединений является использование вместо енамина смеси этилацетоацетата и безводного ацетата аммония и проведение процесса в этаноле в присутствии 20 мол. % ионных жидкостей – хлорида 1-метил-3-бутилмимидазолия и тетрафторбората 1-метил-3-октилимидазолия [24].

С целью получения производного индено[1,2-b]хиноксалина, спиросочленного с пиррольным кольцом, изучена пятикомпонентная реакция 1,2,3-индантриона, о-фенилендиамина, N-метилглицина, малононитрила (или этилцианоацетата) и 4-формилпроизводного фенил N-фенилкарбамата в присутствии ионной жидкости в этаноле при кипячении. Установлено [25], что реакция протекает региоспецифично с образованием спиросоединений (32, 33).

pic_6.wmf

Синтез новых гетарилкарбаматов за счет олефинового и ацетиленового фрагмента карбаматной группировки

Важным реакционным центром N-замещенных ароматических карбаматов является алкоксильная часть карбаматной группировки с алкенильным и алкинильным фрагментами, обеспечивающими возможность протекания реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. One-pot реакцией N-оксидов бензонитрила, генерированных из оксимов соответствующих альдегидов, с карбаматами с олефиновым и алкинильным фрагментами, получены 3,5-дизамещенные изоксазолины и изоксазолы [2], а циклоприсоединением к аллил-N-фенилкарбамату нитрилиминов, генерированных из фенилгидразонов аренкарбальдегидов, получены соответствующие 3,5-дизамещенных производные пиразолина [26]. Среди синтезированных соединений найдены вещества с высокой антимикробной и противогрибковой активностью [27, 28].

Циклоприсоединение арилдиазометанов, полученных из натриевых солей тозилгадразонов бензальдегида, 4-метокси-, 2,4-диметокси- и 4-нитро- бензальдегидов по терминальной тройной связи пропаргил-N-фенилкарбамата протекает региоселективно с образованием 3,5-дизамещенных пиразолов [29].

Изучены закономерности реакций [3 + 2]-циклорисоединения к аллил-N-фенилкарбамату нитронов, включая нитроны бенздиазепинового ряда [30], а также к пропаргил-N-фенилкарбамату азометинилида, генерированных из саркозина и аценафтехинона. Изучено катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов [31].

N,N′-диалкоксикарбонилпроизводные бензохинондииминов в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов

Химия N,N′-диалкоксикарбонилпроизводных бензохинондииминов в отличие от соответствующих ароил- и сульфонильных производных изучена в недостаточной степени. Учитывая перспективность использования N-алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина в качестве полупродуктов в реакциях синтеза азагетероциклов, авторами работы [32] был разработан метод синтеза метоксикарбонилпроизводных пара- и орто-бензохинондиимина посредством окисления соответствующих аренкарбаматов тетраацетатом свинца в инертных органических растворителях.

Взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с β-дикетонами, b-кетоэфирами, диэтилмалонатом, b-тозилзамещенными кетонами в диоксане в присутствии метоксида натрия приводит к получению аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю ароматической структуры [32]. Реакция N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с алкилиденмалонатами в аналогичных условиях вместо ожидаемых аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю приводит к получению соответствующих замещенных в ядре N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондииминов [33]. Закономерности индольных циклизаций аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю выявлены в работах [34, 35]. Поведение N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина в реакции Неницеску описано в работах [1, 35]. Разработаны способы модификации карбаматных производных индола, приводящие к получению в положении 3 1,3,4-тиадиазольного, гидразоно-1,3-тиазольного и 1,2,3-селена(тиа)диазольного фрагментов [35].

Изучено поведение N,N′-диметоксикарбонил-п(о)-бензохинондииминов в реакции Дильса - Альдера. Установлено [36], что взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина в хлороформе in situ с циклопентадиеном-1,3, циклогексеном и стиролом при 20 °С протекает как реакция Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом и приводит к получению соответствующих тетрагидрохинонксалиновых производных.

Описаны реакции N,N′-диметоксикарбонилбензохинондииминов с различными 1,3-диполярными соединениями, приводящие к получению производных индазола, 2Н-бензимидазола и бицикло[4.1.0]гепт-3-ена [2].

Установлено, что взаимодействие N,N′-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина и 2-хлор-N,N′-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре протекает как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных связей N=C-C=C хинондиимина с образованием продуктов ароматической структуры, кипячение которых в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты в течение 5 ч сопровождается гетероциклизацией и образованием метил-N-(4-R-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)карбаматов [37, 40]. 1,3-Бензтиазол-2(3Н)-он получен кипячением диметил 2,2′-дисульфандиилбис(2,1-фенилен)дикарбамата с цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте [41], на основе которого были получены новые его функциональные производные.

Заключение

Приведенные в обзоре данные показывают современные достижения и основные направления изучения функционально замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов в качестве потенциальных пролекарств с широким спектром фармакологической активности.


Библиографическая ссылка

Шустова Е.А., Степкина Н.Н., Ковалев В.Б. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ КАРБАМАТОВ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОЛЕКАРСТВ // Успехи современного естествознания. – 2016. – № 1. – С. 40-47;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35738 (дата обращения: 19.10.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074