Научный журнал

Успехи современного естествознания

ISSN 1681-7494

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,775

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Коркодинова Л.М. 1 Андрюков К.В. 1 Кремлёва О.Б. 1 Котегов В.П. 2

---

1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

2 ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Определены значения констант ионизации (рКа и рКв) 9 соединений ряда замещенных амидов N–ацил–5–бром (5-йод) антраниловых кислот методом потенциалов полунейтрализации. Исследована гипогликемическая активность 9 веществ. Проведены квантово-химические расчёты зарядов на атомах азота, углерода и кислорода неэмпирическим методом Хартри – Фока. Выполнен регрессионный анализ и получено 16 корреляционных уравнений, связывающих рКа и рКв с экспериментально определенной гипогликемической активностью через 3 и 5 часов (ГГАэксп), с использованием программы Statistica 6. Выбраны 4 наиболее значимых уравнения с коэффициентом корреляции от 0,716 до 0,942. С целью проверки пригодности составленных корреляционных уравнений для прогнозирования ГГА получены экспериментальные значения констант ионизации 2 новых соединений и рассчитаны значения прогнозируемой гипогликемической активности. Определены значения ГГАэксп исследуемых 2 соединений. Получены удовлетворительные результаты прогноза, которые позволяют сделать вывод о том, что найденные модели структура – гипогликемическая активность могут быть использованы при конструировании соединений с гипогликемической активностью в ряду амидов N-ацил-5-бром(йод) антраниловых кислот.

Статья в формате PDF

0 KB

N-ацилзамещенная антраниловая кислота

амиды

константа ионизации

гипогликемическая активность

структура – активность

1. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Кремлёва О.Б. Прогнозирование значений констант ионизации в ряду замещённых амидов и гидразидов N–ацил–5–бром(3,5– дибром) антраниловых кислот с использованием квантово-химических параметров // Хим.-фарм. журнал. – 2009. – Т. 43, № 4. – С. 3 – 6.

2. Курбатов Е.Р., Чупина Т.А., Коркодинова Л.М., Котегов В.П.. Гипогликемическая активность замещенных амидов галогенантраниловых кислот // Хим.-фарм. журнал. – 2014. – Т. 48, № 10. – С. 37–38.

3. Коркодинова Л.М., Кремлева О.Б., Ендальцева О.С. и др. Константы ионизации амидов N–замещенных антраниловых кислот в изучении связи структура-активность // Хим.– фарм. журнал. – 2005. – Т. 39, № 1. – С. 45–47.

4. Коркодинова Л.М., Андрюков К.В., Курбатов Е.Р., и др. Поиск зависимости гипогликемической активности от констант ионизации в ряду N’-ацилгидразидов N–ацил–5–бром(5–йод)антраниловых кислот // Международный научно-исследовательский журнал. – 2016. – № 5 (47). –Часть 5. – C. 177–180.

5. Ландау М.А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений. – М., 1981. – С. 153–158.

6. Avdeef, A. Absorption and Drug Development, Wiley-Interscience, Hobroken. – NJ. 2003. – 287 p.

Исследования корреляции структура – активность позволяют количественно охарактеризовать биологическую активность, на которую оказывают влияние факторы, связанные с физико-химическими свойствами, например, с константами ионизации [1, 3, 4]. Процессы ионизации веществ в значительной степени определяют особенности их всасывания и транспорта в желудочно-кишечном тракте, влияя на степень выраженности фармакологического действия [5, 6].

В работе [4] показана зависимость гипогликемической активности изучаемых соединений от констант кислотности и основности, коэффициент корреляции при этом находится в пределах (0,847–0,939) в ряду N’-ацилгидразидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот. В продолжение этих исследований проведён корреляционный анализ количественной зависимости величины гипогликемической активности (ГГА) в ряду замещенных амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) от экспериментально определенных констант ионизации.

Гипогликемическую активность (табл. 1) изучали на самках белых нелинейных крыс массой 190–220 г. Изучаемые 9 соединений вводили через рот в скрининговой дозе 25 мг/кг. Уровень гликемии характеризовали глюкозооксидазным методом. Содержание глюкозы в крови животных определяли до, а также через 3 и 5 часов после введения исследуемых соединений [2]. Для проведения расчётов использованы уровни ГГА без учета отклонений.

Значения ГГА 3 часа и ГГА 5 часов исследованных амидов лежат в интервале от + 5,30 до –23,91 % и от + 0,70 до –21,30 % соответственно. У соединений I–VII, IX со временем происходит значительное уменьшение ГГА. Исключением является амид VII, у которого через 5 часов наблюдается снижение сахара в крови с – 19,10 до – 21,30 %.

При анализе соединений I–VI, содержащих в NH-ацильном фрагменте 4-нитро (метил)бензоильный радикал, обнаружено, что наибольшую активность проявил амид III с аллильным заместителем в амидной группе (–23,91 и –15,24 %). Замена аллильного заместителя на алкилфенильный (соед. II) приводит к значительному снижению ГГА через 3 часа (ГГА 3 ч) до –11,60 и ГГА через 5 часов (ГГА 5 ч) до –1,61 %. Дальнейшее варьирование заместителями в амидной группе (соед. I, II, V) несколько снижает ГГА 3 ч и ГГА 5 ч по сравнению с амидом III. Среди адамантиламидов VII–IX выраженную гипогликемическую активность проявило соединение VII, содержащее NH-фураноильный фрагмент.

Таблица 1

Гипогликемическая активность соединений из ряда замещенных амидов N–ацил–5–бром (5–йод) антраниловых кислот (I–IX)

Примечание. Достоверность отличий по сравнению с контролем при р ≤ 0,05 – *, р ≤ 0,01 – **.

Амид VIII c заместителем бензиламин в амидной группе проявил слабую активность ГГА 3 ч – 12,00 %, ГГА 5 ч – 5,30 %.

Замещённые амиды N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) содержат две азотсодержащие ионогенные группы: амидная и NH–ацильная, в зависимости от условий среды они проявляют как кислотные, так и основные свойства и характеризуются константами кислотности (pKa) и основности (pKв).

Для изучения количественной зависимости гипогликемической активности от физико-химических свойств соединений (I–IX) экспериментально определены константы кислотности (рКаэксп) и основности (рКвэксп) методом потенциометрического титрования в среде диметилсульфоксида (ДМСО) с помощью универсального иономера ЭВ–74 по методу потенциалов полунейтрализации [1, 4] (табл. 2). Концентрация определяемых соединений 0,005 М, концентрация титрантов – KOH и HClO4 – 0,05 М.

Схемы ионизации молекул замещённых амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) в щелочной и кислой средах составлены с учётом величины зарядов на атомах азота, кислорода и водорода (в электронных единицах). Заряды (табл. 2) были рассчитаны неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул в среде ДМСО, с использованием программы Gaussian 03. Эффект растворителя учитывали проводя расчёты на модели PCM (Polarizable Continuum Model).

В результате проведенных квантово-химических расчётов обнаружено, что наибольший отрицательный заряд на атоме азота в NH–ацильной группе (от –1,021 до –1,064). Зависимости в виде коэффициента корреляции, констант кислотности RpKa и основности RpKв, от зарядов на атомах азота приведены в табл. 2. Наибольшие значения коэффициента корреляции найдены на атоме кислорода в NH–ацильной группе (RpKa = 0,476, RpKв = 0,510). Таким образом, можно сделать вывод об определяющем влиянии NH–ацильной группы и её заместителей на кислотные и основные свойства.

Кислотные свойства соединений (I–IX) обусловлены атомом водорода аминогруппы в NH-ацильном фрагменте, который по результатам расчёта в среде ДМСО связан с наиболее электроотрицательным атомом азота и является наиболее подвижным в сравнении атомом водорода в амидной группе. В процессе ионизации в щелочной среде (КОН) они теряют протон, превращаясь в сопряжённое основание (схема 1).

Таблица 2

Рассчитанные заряды на атомах кислорода, азота и водорода в амидной (CONH) и NH–ацильной (NHCO) группах (I–IX) и константы ионизации

Схема 1

В кислой среде протонирование амидов (I–IX), содержащих две карбонильные группы, происходит по атому азота NH–ацильной группы, вследствие чего в кислой среде следует ожидать образование аммониевого катиона (схема 2).

Схема 2

Соединения I–IV, содержащие в NH-ацильном фрагменте 4-нитробензоильный радикал, обладают слабыми кислотными свойствами, значения рКа от 9,20 до 10,95. Замена в 4-м положении ароильного фрагмента нитрогруппы на метильную (соед. V и VI) вызывает усиление кислотных свойств амидов (до рКа 4,28). Для соединения IX наблюдается некоторое ослабление кислотных свойств ((рКа 10,39). Основные свойства соединений I–IV выражены в большей степени, чем в соединениях V и VI.

Проведен линейный регрессионный анализ с использованием программы Statistica 6. Составлены однопараметровые уравнения зависимости ГГА от рКа и рКв (табл. 3): № 1 и 2 (ГГА 3 ч) и 9, 10 (ГГА 5 ч), коэффициент корреляции (R) при использовании констант кислотности выше (R = 0,428 и 0,289), чем констант основности (R = 0,261 и 0,123). Возведение в квадрат констант кислотности приводит к увеличению величины R для ГГА 3 ч и ГГА 5 ч и находится в интервале 0,3–0,5.

С целью увеличения качественной оценки тесноты связи мы составили два полиномиальных уравнения второй степени, содержащие рКа и рКв (уравнения (7) и (15)). В результате коэффициент множественной корреляции увеличился до 0,813 и 0,947 для ГГА 3 ч и ГГА 5 ч соответственно. Для снижения количества переменных, с использованием опции пошагового включения параметров в программе Statistica 6, мы сократили число независимых переменных c четырех до двух. Оценка тесноты связи при этом уменьшилась до 0,716 (уравнение (8)) и 0,737 (уравнение (16)).

Проведена проверка наиболее значимых уравнений (7), (8), (15), (16) на прогнозирующую способность с использованием экспериментально определенных значений констант ионизации соединений X и XI (табл. 4).

Таблица 3

Корреляционные уравнения связи значений ГГА с константами ионизации замещенных амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX)

Таблица 4

Экспериментальные значения констант ионизации соединений (X–XI)

Таблица 5

Результат прогноза ГГА, доверительный интервал среднего предсказанного значения (Δинд, при р = 0,1), среднеквадратичная ошибка прогноза и экспериментальные значения ГГА

Доверительный интервал прогноза ΔГГА 3 чрассч (уравнения (7) и (8)) ΔГГА 5 чрассч (уравнения (15) и (16)) по соединениям X и XI полностью включает в себя экспериментально определенные значения ГГА с учетом их отклонений (табл. 5).

Для проведения сравнительной оценки прогнозирования ГГАрассч, с помощью полученных уравнений (7), (8), (15) и (16) и рассчитанных квантово-химических параметров вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза (Sпрогн): S1прогн = 5,39, S2прогн = 5,58, S3прогн = 4,47 и S4прогн = 2,56 (табл. 5). Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнения (16) (S4прогн. = 2,56) приводит к более точным результатам прогнозирования ГГА 5 ч. Сравнительная оценка найденных уравнений (7) и (8) при прогнозировании ГГА выявила, что меньшую ошибку прогноза дает уравнение (7) (S1прогн = 5,39).

Приведенные в работе результаты позволяют сделать вывод о том, что найденные модели структура – гипогликемическая активность (уравнения (7) и (16)) могут быть использованы при конструировании соединений с гипогликемической активностью в ряду амидов N-ацил-5-бром(йод) антраниловых кислот.

Библиографическая ссылка