Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С ЛИПОФИЛЬНЫМ ПРОЛЕКАРСТВОМ 4-АРИЛКУМАРИНА В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1

Е.В. Моисеева Н.Р. Кузнецова Е.В. Свирщевская Е.И. Скрабелинская Н.С. Ситников А.С. Шавырин А.Ю. Федоров Н.В. Бовин Е.Л. Водовозова

Одним из последствий применения химиотерапии при раке молочной железы (РМЖ), возможно, является повышенная частота диабета среди пациентов с РМЖ. Для снижения токсичности исследуемый синтетический цитостатик 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарин (АС, аналог известного природного цитостатика комбретастатина А-4) был включен в липидный бислой липосом (Lp) в виде липофильного пролекарства - олеоильного производного (AC-Ole), полученного в соответствии со схемой 1.

С целью адресной доставки к опухоли липосомы оснащали тетрасахаридным лигандом селектинов, который встраивали в мембрану липосом (SiaLeX-PEG-DG). Известно, что селектины избирательно экспрессируются в районе роста опухоли на эндотелии сосудов, прорастающих de novo в опухоль. Целью работы было сравнить противоопухолевые эффекты липосомальных форм АС-Ole и исходного АС, а также проверить, может ли помочь включение цитостатика в липосомы избежать диабетоподобных явлений у пролеченных мышей-опухоленосителей.

p

Схема 1

Липосомы на основе яичного фосфатидилхолина (PC) и фосфатидилинозита из S. cerevisiae (PI) в PBS получали методом последовательной экструзии через поликарбонатные фильтры с размерами пор 200 и 100 нм. Клетки культуры рака молочных желез Wnt-1 перевивали самкам линии C57BL/6 (106/мышь) сингенно. После появления пальпируемых опухолей мышам вводили в.в. 4-кратно с интервалом в неделю по 0.2 мл 7 мМ раствора АC (37 мг/кг) в РВS-5% Tween 80 (n=5), или дисперсий липосом состава PC/PI/AС-Ole(+/-SiaLeX-PEG-DG), 8:1:0.7:0.2) (мол.) в 1/3 экв. дозы по AС (n=6/7). Контрольная группа (n=5) получала одновременно в.в. по 0.2 мл буфера (PBS) на мышь. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и улучшению выживания опухоленосителей в течение трех месяцев после начала лечения. Уровень глюкозы в крови измеряли прибором Aссu-Chek Active (Roche, Germany).

В выбранном режиме введения ни одна из форм препарата не привела к достоверному улучшению рассматриваемых показателей по сравнению с контролем (табл. 1, 2). Однако, доля выживших мышей, пролеченных интактным препаратом, была несколько выше по сравнению с липосомальными формами
АС-Ole. На момент начала лечения, у около половины животных опухоли были размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм), они составляли подгруппу 1 в своей группе. Самки с опухолями более 1 мм (1.9±0.7 мм) составляли подгруппу 2 в своей группе. Мыши с наименьшим начальным размером опухоли (подгруппа 1), пролеченные адресными липосомами, продемонстрировали тенденцию к замедлению роста опухоли (табл. 1) и улучшению выживания (табл. 2) по сравнению с контролями.

Гиперглюкозурия наблюдалась у пролеченных АС мышей уже после первого введения препарата. Тогда как введение липосомальных форм АС не привело к повышению уровня глюкозы в крови подопытных животных ни в начальные, ни в конечные сроки наблюдения.

Таблица 1

Динамика роста опухоли (диаметр, мм) в целом по группам и в подгруппе 1

 

n

Группа/день*

0

6

8

15

20

27

34

44

54

64

74

82

В целом

5

PBS

1.2

3.2

3.2

5.8

7.6

9.6

11.6

14.3

16.5

17.9

20.5

23.2

5

АС

1.1

3.6

3.7

6.9

7.3

9.8

12.4

14.1

15.6

17.3

18.8

20.4

6

AC-Ole/Lp

1.3

3.5

3.7

7.5

8.3

10.3

12.2

13.9

15.5

16.8

18.5

20.2

7

AC-Ole/Lp-SiaLeX

1.1

3.0

3.8

5.3

6.1

8.05

9.9

12.1

14.3

13.8

16.0

18.2

Под-группа 1

3

PBS

0.5

1.5

1.7

3.6

5.3

9.7

12.7

14.2

17.4

20.5

23.7

23.2

3

АС

0.5

1.3

1.3

4.8

4.9

9.3

10.3

12.5

14.8

17.0

19.3

20.4

4

AC-Ole/Lp

0.9

2.1

2.2

7.1

7.8

12.0

13.9

15.8

17.4

19.4

21.4

20.2

3

AC-Ole/Lp-SiaLeX

0.6

1.0

1.3

2.1

2.0

5.9

8.4

10.9

13.3

15.8

18.3

18.2

* - дни после начала лечения.

Таблица 2

Параметры выживания (СПЖ, средняя продолжительность жизни)

 

Группы

n

СПЖ, дни

Выживание, %

В целом

по группам

PBS

5

78.8

60

АС

5

86.5

83

AC-Ole/Lp

6

79.5

67

AC-Ole/Lp-SiaLeX

7

83.5

67

Подгруппа 1

(начальный диаметр

<1 мм)

PBS

3

79.7

67

АС

3

77.0

67

AC-Ole/Lp

4

86.8

75

AC-Ole/Lp-SiaLeX

3

96.0

100

В итоге, было показано, что в используемой модели адресные липосомы с олеоильным производным 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарина оказали наиболее выраженный противоопухолевый эффект, особенно в подгруппе с наименьшим размером опухолевых узелков на момент начала лечения. Введение препарата в виде липофильного пролекарства в липосомальной форме действительно снизило токсическое действие и диабетоподобные явления у мышей-опухоленосителей. Однако для достижения существенного противоопухолевого эффекта, по-видимому, следовало увеличить дозу препаратов за счет увеличения кратности инъекций.

Работа выполнена при финансовой поддержке проектов РФФИ №09-03-00647-a и МД-5606.2010.3.


Библиографическая ссылка

Е.В. Моисеева, Н.Р. Кузнецова, Е.В. Свирщевская, Е.И. Скрабелинская, Н.С. Ситников, А.С. Шавырин, А.Ю. Федоров, Н.В. Бовин, Е.Л. Водовозова СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С ЛИПОФИЛЬНЫМ ПРОЛЕКАРСТВОМ 4-АРИЛКУМАРИНА В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1 // Успехи современного естествознания. – 2010. – № 6. – С. 64-65;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=8257 (дата обращения: 25.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074