Глобальное распространение гепатита А (ГА), высокие показатели заболеваемости без явной тенденции к снижению, преимущественное поражение детей и лиц молодого возраста определяют значимость данной инфекции [1, 9, 10]. Большое значение имеет комплекс мер, обеспечивающих пресечение фекально-орального пути передачи вируса ГА. Однако создание искусственного иммунитета путем вакцинации также играет важную роль в борьбе с инфекцией. В настоящее время не вызывает сомнений целесообразность и эффективность массовой плановой вакцинации против ГА в странах с высоким уровнем заболеваемости [9,10,11]. При снижении показателей общей заболеваемости ГА и в условиях систематически возникающих вспышек инфекции единственным методом регуляции и купирования эпидемического процесса может стать экстренная вакцинация [2, 3, 5].
Цель работы: изучить возможность и безопасность применения экстренной активной иммунизации против ГА в очаге инфекции на основании исследования особенностей течения гепатита на фоне постэкспозиционной вакцинации.
Материалы и методы исследования
Исследованы особенности развития патологического процесса у пациентов с манифестными формами ГА на фоне постэкспозиционной вакцинации препаратом «Хаврикс» [7,8]. С этой целью были проведены клинические наблюдения у 245 больных ГА. Все больные были разделены на две группы: основную составили 87 человек, которые получили прививку вакциной «Хаврикс» в возрастной дозировке (в инкубационном или преджелтушном периоде) и в последующем заболели гепатитом; группа сравнения была сформирована из 158 больных ВГА с естественным течением инфекционного процесса. Обследовались пациенты в возрасте от 7 до 30 лет, которые были разделены на три равномерные возрастные группы: 7–14, 15–22 и 23–30 лет. Мужчин было 135 человек (53,8 %), женщин – 114 человек (46,2 %). Диагноз «гепатит А» и его форма по тяжести устанавливался на основании эпидемиологических данных (факт водной вспышки инфекции), клинических критериев, лабораторных исследований (анти-HAV класса IgM) в соответствии с общепринятыми классификациями [1, 9, 10]. Из исследования исключались больные с хроническими гепатитами, обострением сопутствующих соматических заболеваний. Сравнительный анализ между группами проводился с учетом возрастной группы, тяжести патологии. Тяжелых форм ГА на фоне вакцинации в очаге зарегистрировано не было, в исследование включены пациенты с легкими, средне-тяжелыми формами. Ведение пациентов осуществлялось в соответствии с общепринятыми рекомендациями [9, 10] с проведением лабораторных (общий и прямой билирубин, тимоловая проба, активность АлАТ и др.) и, при необходимости, инструментальных (УЗИ и др.) исследований.
Результаты исследования и их обсуждение
В 1-й группе (87 человек) заболевание развивалось на фоне прививки против ГА, которая была проведена в инкубационном или самом начале продромального периода, во 2-й группе (158 человек) наблюдали естественное течение инфекционного процесса. Гепатит в большинстве случаев (1-я группа – 92,0 %, 2-я – 89,2 %) характеризовался цикличностью течения со сменой преджелтушного, желтушного периодов и наступлением реконвалесценции.
В очаге инфекции прививались преимущественно лица из организованных коллективов (школы и др.), поэтому в 1-й группе детей и пациентов молодого возраста оказалось несколько больше, чем во 2-й (табл. 1).
Таблица 1
Основные клинические показатели у больных гепатитом А в исследуемых группах, (M ± m)
|
Группы |
1-я группа (привитые) (n = 87) |
||||||
|
легкая форма (n = 72) |
средне-тяжелая форма (n = 15) |
||||||
|
7–14 (n = 48) |
15–22 (n = 21) |
23–30 (n = 3) |
7–14 (n = 4) |
15–22 (n = 7) |
23–30 (n = 4) |
||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
Форма по тяжести, % |
92,3 |
72,4 |
42,9 |
6,7 |
27,6 |
57,1 |
|
|
Интоксикация, дни |
2,1 ± 0,1 |
2,5 ± 0,3 |
2,7 ± 0,3 |
3 ± 0,4 |
3,9 ± 0,3 |
5,5 ± 0,3 |
|
|
Размеры печени, см |
При поступлении |
2,1 ±0,2 |
2,2 ± 0,4 |
2,7 ± 0,3 |
2,5 ± 0,3 |
2,7 ± 0,4 |
2,8 ± 0,5 |
|
На 7–10-й день |
3,1 ±0,4 |
2,4 ± 0,3 |
2,7 ± 0,3 |
2,8 ± 0,5 |
2,8 ± 0,4 |
2,8 ± 0,3 |
|
|
На 13–15-й день |
2,7 ±0,3 |
2,3 ± 0,3 |
2,3 ± 0,3 |
2,3 ± 0,3 |
2,7 ± 0,3 |
2,8 ± 0,5 |
|
|
Окончание табл. 1 |
|||||
|
2-я группа (непривитые) (n = 158) |
|||||
|
легкая форма (n = 109) |
средне-тяжелая форма (n = 49) |
||||
|
8 |
9 |
||||
|
7–14 (n = 48) |
15–22 (n = 46) |
23–30 (n = 15) |
7–14 (n = 6) |
15–22 (n = 30) |
23-30 (n = 13) |
|
88,9 |
60,5 |
53,6 |
11,1 |
39,5 |
46,4 |
|
2,2 ± 0,2 |
2,5 ± 0,2 |
2,8 ± 0,3 |
3,2 ± 0,3 |
4,0 ± 0,4 |
5,8 ± 0,4 |
|
2, ± 0,3 |
2,2 ± 0,2 |
2,8 ± 0,3 |
2,5 ± 0,2 |
2,9 ± 0,3 |
2,7 ± 0,5 |
|
2,9 ± 0,2 |
2,4 ± 0,2 |
2,8 ± 0,1 |
2,8 ± 0,3 |
3,0 ± 0,2 |
2,8 ± 0,5 |
|
2,8 ± 0,3 |
2,2 ± 0,1 |
2,6 ± 0,3 |
2,8 ± 0,3 |
2,8 ± 0,3 |
2,7 ± 0,2 |
Примечание. *– достоверные различия между 1-й и 2-й группами (в подгруппах, сопоставимых по тяжести и возрасту) по t-критерию Стьюдента (p ≤ 0,05).
Именно с этим связана незначительно большая частота легких форм в 1-й группе по сравнению со 2-й, так как известно, что у детей средне-тяжелые и тяжелые формы ГА встречаются реже, чем у взрослых [9, 10].
Большинство пациентов поступило в стационар в первые дни желтушного периода. Так, на 1–3-й день желтухи госпитализировано в 1-й группе 80 человек (92,0 %), во 2-й – 141 человек (89,2 %), на 4–6-й день – 7 человек (8,0 %) и 17 человек (10,8 %) соответственно. Продолжительность преджелтушного периода составила в 1-й группе 4,2 ± 1,0 дней, во 2-й – 4,7 ± 0,6 дней (табл. 1), (p > 0,05).
У всех обследованных ГА протекал с синдромом желтухи, выраженность которого коррелировала с тяжестью заболевания и варьировалась от субиктеричности кожных покровов и склер при легких формах до значительно выраженной желтухи при средне-тяжелых формах. Длительность сохранения иктеричности кожи и склер у больных со средне-тяжелыми формами была больше (16,7 ± 1,1 дней в 1-й группе и 16,4 ± 1,2 дней – во 2-й), чем при легких формах болезни (9,2 ± 1,2 дней в 1-й группе и 9,4 ± 0,9 дней – во 2-й). Между 1-й и 2-й группами достоверных различий не выявлено, также как и не было их при сравнении сопоставимых возрастных групп (7–14, 15–22 и 23–30 лет) (табл. 1). При оценке длительности желтухи в возрастном аспекте было установлено, что в обеих группах имелась прямая средней силы достоверная связь (p < 0,05) между продолжительностью желтушного синдрома и возрастом пациентов.
Симптомы интоксикации свидетельствовали о тяжести вирусного гепатита. Большинство больных легкими формами ГА (в 1-й группе – 81,9 %, во 2-й – 85,3 %) уже в первые дни после госпитализации практически не предъявляли жалоб. При средне-тяжелых формах заболевания интоксикационный синдром сохранялся в течение нескольких дней после наступления желтушного периода. При анализе динамики исчезновения симптомов интоксикации в зависимости от формы заболевания по тяжести и от возраста пациентов установлено, что существенных различий между 1-й и 2-й группами не было (табл. 1).
У всех больных при поступлении в стационар отмечена различная степень увеличения размеров печени (табл. 1). Несколько более выраженной была гепатомегалия в группах со среднетяжелыми формами болезни. Представленные в таблице 1 данные о размерах печени при поступлении в стационар и в динамике болезни в зависимости от наличия прививки не выявили достоверной разницы между группами. Возраст больных существенно (p < 0,05) прямо коррелировал с увеличением печени в 1-й (r = 0,69) и 2-й (r = 0,62) группах только при поступлении в стационар; в дальнейшем эта зависимость исчезала. Увеличенные размеры селезенки были зафиксированы у 4 человек (4,6 %) в 1-й группе и 7 человек (4,4 %) во 2-й группе. В динамике сокращение селезенки происходило во всех случаях к 7–10-му дню от момента поступления.
При анализе уровня общего и прямого билирубина у больных при поступлении в стационар установлено, что в сопоставимых по возрасту и тяжести подгруппах существенных отличий между привитыми и непривитыми не было. К 7–10-му и 13– 15-му дням показатели билирубина отчетливо снижались, причем более высокими темпами и в 1-й, и во 2-й группах у больных со средне-тяжелыми формами болезни. Существенных различий между вакциниро ванными и больными с естественным течением ГА в эти сроки обследования при легких и средне-тяжелых формах болезни в трех возрастных группах не отмечено (табл. 2).
Во всех группах при поступлении тимоловая проба была увеличена, причем несколько выше у больных со средне-тяжелыми формами болезни. Существенных различий в показателях тимоловой пробы между привитыми и непривитыми в сопоставимых по тяжести и возрасту категориях не отмечено. К 7–10-му и 13–15-му дням болезни параметры ее снижались во всех подгруппах приблизительно равными темпами (достоверных отличий не выявлено). Показатели активности АлАТ, в 1-й и 2-й группах были повышенными при поступлении больных в стационар при легких и среднетяжелых формах ГА в 5-6 раз, причем существенных отличий в различных по тяжести, возрасту, особенностям развития болезни (привитые и непривитые) группах не было. Достоверных отличий по активности АлАТ в динамике патологического процесса в возрастном аспекте, а также между вакцинированными и лицами с естественным течением болезни не было выявлено (табл. 2).
Показатели периферической крови (эритроциты, лейкоциты, СОЭ, гемоглобин, относительное количество лимфоцитов) были в пределах физиологической нормы или незначительно отклонялись от нее у большинства обследуемых.
При анализе клинической картины особенностей течения преджелтушного периода у больных ГА на фоне постэкспозиционной прививки установить не удалось.
Частота средне-тяжелых форм ГА в сравнении с легкими увеличивалась с возрастом больных и после постэкспозиционной вакцинации, и при естественном течении инфекции, а различия между группами по тяжести, которые были установлены нами, обусловлены несколько более молодым возрастом больных в 1-й группе. Купирование гепатомегалии протекало с достоверно равной скоростью у всех пациентов, что свидетельствует об отсутствие отрицательных эффектов вакцинации на клинические характеристики печени у вакцинированных. Сроки исчезновения желтухи, динамика синдрома цитолиза, тимоловая проба свидетельствовали об отсутствии негативных эффектов прививки на развитие гепатита [7].
Оценка клинико-биохимических проявлений болезни в зависимости от возраста выявила, что как для ГА на фоне прививки, так и для естественного развития инфекционного процесса была свойственна прямая зависимость между выраженностью, длительностью симптомов гепатита и возрастом больных [7, 8].
Таблица 2
Длительность сохранения основных клинических признаков у больных гепатитом А в исследуемых группах, (М ± m)
|
Группы |
1-я группа (привитые) (n = 87) |
||||||
|
легкая форма (n = 72) |
среднет-яжелая форма (n = 15) |
||||||
|
7–14 (n = 48) |
15–22 (n = 21) |
23–30 (n = 3) |
7–14 (n = 4) |
15–22 (n = 7) |
23–30 (n = 4) |
||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
Длительность желтухи, дни |
5,8 ± 0,9 |
10,6 ± 0,9 |
11,3 ± 2,9 |
14,5 ± 1,3 |
15,2 ± 0,8 |
20,3 ± 1,5 |
|
|
Уровень трансаминаз АлТ, АсТ мкмоль/л |
При поступлении |
3,1 ± 0,2 |
3,7 ± 0,3 |
3,8 ± 0,6 |
3,3 ± 0,4 |
3,5 ± 0,7 |
3,2 ± 0,8 |
|
На 7–10-й день |
1,4 ± 0,1 |
1,4 ± 0,1 |
1,3 ± 0,1 |
1,3 ± 0,1 |
1,1 ± 0,2 |
1,3 ± 0,1 |
|
|
На 13–15-й день |
0,9 ± 0,2 |
0,8 ± 0,4 |
0,9 ± 0,6 |
0,9 ± 0,1 |
0,8 ± 0,2 |
0,9 ± 0,1 |
|
|
Общий билирубин, мкмоль/л |
При поступлении |
54,8 ± 3,5 |
64,2 ± 4,4 |
65 ± 4,1 |
117,1 ± 12,2 |
120,3 ± 8 |
145,7 ± 23 |
|
На 7–10-й день |
16,8 ± 1,0 |
19,5 ± 1,5 |
22 ± 3,2 |
21,9 ± 2,1 |
23,3 ± 2,4 |
28,2 ± 4,2 |
|
|
На 13–15-й день |
14,3 ± 0,8 |
14,8 ± 0,9 |
16,2 ± 0,7 |
16,7 ± 0,6 |
17,1 ± 0,5 |
19,2 ± 0,8 |
|
|
Окончание табл. 2 |
|||||
|
2-я группа (непривитые) (n = 158) |
|||||
|
легкая форма (n = 109) |
средне-тяжелая форма (n = 49) |
||||
|
8 |
9 |
||||
|
7–14 (n = 48) |
15–22 (n = 46) |
23–30 (n = 15) |
7–14 (n = 6) |
15–22 (n = 30) |
23–30 (n = 13) |
|
5,7 ± 0,4 |
10,7 ± 0,5 |
11,7 ± 1,2 |
13,9 ± 1,8 |
15,7 ± 0,8 |
19,6 ± 0,9 |
|
3,2 ± 0,1 |
3,2 ± 0,2 |
3,1 ± 0,3 |
3,1 ± 0,2 |
3,2 ± 0,1 |
3,3 ± 0,1 |
|
1,3 ± 0,2 |
1,4 ± 0,2 |
1,5 ± 0,2 |
1,1 ± 0,3 |
1,3 ± 0,1 |
1,2 ± 0,2 |
|
0,9 ± 0,1 |
0,9 ± 0,1 |
1 ± 0,1 |
0,9 ± 0,2 |
0,9 ± 0,1 |
0,8 ± 0,1 |
|
51,3 ± 4,1 |
56,6 ± 3,5 |
73 ± 11,5 |
126 ± 14,0 |
123,6 ± 6,5 |
148,8 ± 13 |
|
16,7 ± 0,7 |
17 ± 1,4 |
20,8 ± 1,6 |
18 ± 1,5 |
23,2 ± 3,4 |
31 ± 6,2 |
|
14,5 ± 0,4 |
14,7 ± 0,6 |
16,5 ± 0,4 |
16,6 ± 0,4 |
17,1 ± 0,7 |
18,8 ± 0,9 |
Примечание. * – достоверные различия между 1-й и 2-й группами (в подгруппах, сопоставимых по тяжести и возрасту) по t-критерию Стьюдента (p ≤ 0,05).
С учетом полученных результатов можно сделать заключение, что постэкспозиционная прививка против ГА не является отягчающим фактором в развитии гепатита и не изменяет известной закономерности относительно более легкого течения болезни у детей, чем у взрослого контингента.
Выводы
1. В сопоставимых по тяжести группах больных ГА, развившегося на фоне постэкспозиционного введения вакцины, относительно благоприятное течение болезни с более высокими темпами нормализации основных клинико-лабораторных показателей обратно коррелирует с возрастом пациентов. Аналогичная картина наблюдается и при естественном развитии патологического процесса при ГА.
2. Постэкспозиционная прививка против ГА в очаге инфекции не оказывает существенного влияния на основные клинические характеристики манифестных форм гепатита, что предоставляет возможность выбора активной тактики в борьбе со вспышками заболевания, без проведения скрининга на перенесенный ГА.
3. Динамика основных лабораторных показателей у больных легкими и среднетяжелыми формами ГА, развившегося на фоне постэкспозиционной прививки препаратом «Хаврикс», свидетельствует об отсутствии значимого влияния вакцинации на важнейшие звенья патологического процесса у больных с гепатитом.